慢性骨随生白血病のSTI571耐性獲得におけるFKHRL1転写因子の役割

FKHRL1转录因子在慢性骨病性白血病获得STI571耐药中的作用

• 批准号: 14028056
• 负责人: 小松 則夫
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028056/
• 关键词: CML; FKHRL1; STI571; 細胞周期; アポトーシス; 薬剤耐性; シグナル伝達

FKHRL1は線虫の寿命に関わる分子DAF16のヒトホモログで、サイトカイン刺激によってリン酸化され、核から細胞質へ移行し、不活性化される。CML由来細胞株KCL22ではFKHRL1が恒常的にリン酸化していること、bcr-abl特異的インヒビターであるSTI571によりリン酸化が減弱し、細胞周期がG0/G1期で停止することから、FKHRL1はBcr-Ablから発生したシグナル伝達経路の下流に、不活性型の状態で存在することが強く示唆された。そこでKCL22に活性型FKHRL1-TM/ERを遺伝子導入し、タモキシフェンによる核内発現誘導システムを樹立した。タモキシフェン添加によって細胞周期はG0/G1期で停止し、3日目にはKCL22細胞のほとんどがアポトーシスで死滅した。一方、ドミナントネガティブ型FKHRL1によって内因性FKHRL1の機能を阻害すると、STI571添加後に細胞周期は停止せずに、著明なアポトーシスを起こして細胞は早期に死滅した。以上の結果から内因性のFKHRL1はSTI571添加後に細胞周期をG0/G1期に停止させることで、むしろ細胞死を回避しようとしていると考えられる。この現象は線虫が劣悪な環境下ではDAF16を機能させて耐性幼虫を形成し、長期生存を可能にする防御機構と極めて類似している。したがってFKHRL1はSTI571耐性に関与する可能性があると考えられる。

FKHRL1 は nematodes の life に masato わ る molecular DAF16 の ヒ ト ホ モ ロ グ で, サ イ ト カ イ ン stimulus に よ っ て リ ン acidification さ れ, nuclear か ら cytoplasm へ transitional し, not active さ れ る. CML origin cell lines KCL22 で は FKHRL1 が constant に リ ン acidification し て い る こ と, BCR - abl specific イ ン ヒ ビ タ ー で あ る STI571 に よ り リ ン acidification が abate し, cell cycle が G0 / G1 phase で stop す る こ と か ら, FKHRL1 は BCR - abl か ら 発 raw し た シ グ ナ ル 伝 In the downstream に and inactive <s:1> state で of the path, there exists a する とが とが strong く indication された. そ こ で KCL22 に activity type FKHRL1 - TM/ER を heritage 伝 import し, タ モ キ シ フ ェ ン に よ る 発 now within the nucleus induced シ ス テ ム を set し た. タ モ キ シ フ ェ ン add に よ っ て cell cycle は G0 / G1 phase で stop し, 3 eyes に は KCL22 cells の ほ と ん ど が ア ポ ト ー シ ス で die out し た. Party, ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ type FKHRL1 に よ っ て endogenous FKHRL1 の function を resistance against す る と, STI571 に cell cycle after adding は stop せ ず に, zhao Ming な ア ポ ト ー シ ス を up こ し て cells は early に die out し た. の above results か ら endogenous の FKHRL1 は STI571 に cell cycle after adding を G0 / G1 phase に stop さ せ る こ と で, む し ろ cell death を avoid し よ う と し て い る と exam え ら れ る. こ の phenomenon は nematodes が substandard 悪 な environment で は DAF16 を function さ せ て patience larvae を may form し, long-term survival を に す る defense agency と extremely め て similar し て い る. Youdaoplaceholder0 たがってFKHRL1 に STI571 patience に relation and する possibility があると test えられる.

项目成果

Kirito, K: "TPO regulates Bcl-xL gene expression through Stat5 and phosphatidylinositol-3-kinase activation pathways"J Biol Chem. 277. 8329-8337 (2002)

Kirito, K：“TPO 通过 Stat5 和磷脂酰肌醇 3 激酶激活途径调节 Bcl-xL 基因表达”J Biol Chem。

Kirito, K: "A Functional role of Stat3 in in vivo megakaryopoiesis"Blood. 99. 3220-3227 (2002)

Kirito, K：“Stat3 在体内巨核细胞生成中的功能作用”血液。

Shimizu, S: "EVI1 is expressed in megakaryocyte cell lineage and enforced expression of EVI1 in UT-7/GM cells induces megakaryocyte differentiation"Biochem Biophys Res Commun. 292. 609-616 (2002)

Shimizu, S：“EVI1 在巨核细胞谱系中表达，并且 EVI1 在 UT-7/GM 细胞中的强制表达会诱导巨核细胞分化”Biochem Biophys Res Commun。

Mori, M: "Activation of extracellular signal-regulated kinaze ERK1 and ERK2 induces bcl-xl up-regulation via inhibition of caspase activities in erythropoietin signaling"J Cell Physiol. (in press). (2003)

Mori, M：“细胞外信号调节激酶 ERK1 和 ERK2 的激活通过抑制促红细胞生成素信号传导中的 caspase 活性诱导 bcl-xl 上调”J Cell Physiol。

Kirito, K: "Identification of the human erythropoietin receptor region required for Stat1 and Stat3 activation"Blood. 99. 102-110 (2002)

Kirito, K：“Stat1 和 Stat3 激活所需的人类促红细胞生成素受体区域的鉴定”血液。