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慢性骨随生白血病のSTI571耐性獲得におけるFKHRL1転写因子の役割

FKHRL1转录因子在慢性骨病性白血病获得STI571耐药中的作用

基本信息

批准号：
14028056
负责人：
小松則夫
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028056/
关键词：
CML FKHRL1 STI571 細胞周期アポトーシス薬剤耐性シグナル伝達

项目摘要

FKHRL1は線虫の寿命に関わる分子DAF16のヒトホモログで、サイトカイン刺激によってリン酸化され、核から細胞質へ移行し、不活性化される。CML由来細胞株KCL22ではFKHRL1が恒常的にリン酸化していること、bcr-abl特異的インヒビターであるSTI571によりリン酸化が減弱し、細胞周期がG0/G1期で停止することから、FKHRL1はBcr-Ablから発生したシグナル伝達経路の下流に、不活性型の状態で存在することが強く示唆された。そこでKCL22に活性型FKHRL1-TM/ERを遺伝子導入し、タモキシフェンによる核内発現誘導システムを樹立した。タモキシフェン添加によって細胞周期はG0/G1期で停止し、3日目にはKCL22細胞のほとんどがアポトーシスで死滅した。一方、ドミナントネガティブ型FKHRL1によって内因性FKHRL1の機能を阻害すると、STI571添加後に細胞周期は停止せずに、著明なアポトーシスを起こして細胞は早期に死滅した。以上の結果から内因性のFKHRL1はSTI571添加後に細胞周期をG0/G1期に停止させることで、むしろ細胞死を回避しようとしていると考えられる。この現象は線虫が劣悪な環境下ではDAF16を機能させて耐性幼虫を形成し、長期生存を可能にする防御機構と極めて類似している。したがってFKHRL1はSTI571耐性に関与する可能性があると考えられる。

The lifespan of the FKHRL1 worm is characterized by molecular DAF16, stimulation, acidification, nuclear migration, and inactivation. The origin of CML is the constant acidification of the cell line KCL22 and FKHRL1, the weakening of the acidification of bcr-abl, the stopping of the cell cycle of G0/G1, the growth of cell cycle, the growth of the pathways, the presence of inactive phenotypes, and the presence of inactive phenotypes. The KCL22 active FKHRL1-TM/ER device has been introduced, and the active FKHRL1-TM/ER device has been detected in the nucleus. The G0/G1 phase of the cell cycle stops, and the cell cycle stops for 3 days. The KCL22 cell cycle stops. On the one hand, the FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1The endogenous FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1FKHRL1 The above results show that after the addition of FKHRL1 STI571, the G0/G1 phase of the cell cycle stops the cell death cycle and avoids the death of the cell. For example, in a bad environment, the DAF16 machine can detect the formation of tolerant larvae, long-term survival may affect the defense mechanism, and the type of defense mechanism is similar. The possibility of FKHRL1 tolerance test is different from that of STI571.