FKHRL1による白血病細胞増殖抑制機構

FKHRL1抑制白血病细胞生长的机制

• 批准号: 16022255
• 负责人: 小松 則夫
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022255/
• 关键词: FKHRL1; 慢性骨髄性白血病; siRNA; STI571; マイクロアレイ

我々は慢性骨髄性白血病(CML)の原因分子BCR-ABLの特異的阻害剤であるイマチニブがなぜCML細胞にアポトーシスを誘導するのか、さらにはイマチニブ耐性をどのように克服するかいう研究テーマに取り組んできた。その研究過程のなかで、線虫の寿命関連分子DAF16のヒトオルソログFKHRL1転写因子がCML細胞ではBCR-ABLシグナル伝達系の下流に不活化された状態で存在すること、イマチニブ添加によってBCR-ABLシグナル伝達経路が遮断されるとFKHRL1は核内へと移行し、転写因子としての機能を発揮することを明らかにした。本研究ではCML細胞におけるFKHRL1の機能を明らかにするために、イマチニブ感受性CML細胞株にタモキシフェン添加によって核内に活性型FKHRL1の発現を強制的に誘導できる系を樹立し、DNAマイクロアレイ法を用いてFKHRL1の標的分子の同定を試みた。その結果、TRAILがFKHRL1の標的分子であることがわかった。イマチニブ感受性細胞株ではイマチニブ処理によってTRAILの発現が認められたが、耐性株ではイマチニブ処理によるTRAILの発現は認めなかった。さらにイマチニブ耐性株にTRAILを強制発現させると、アポトーシスが誘導された。以上よりイマチニブのCML細胞に対する殺細胞効果はFKHRL1の活性化によるTRAILの発現誘導が深く関与していることがわかった。したがってイマチニブ耐性克服にはFKHRL1の活性化およびその下流分子であるTRAILを発現させることが重要であると考えられる。

I 々 は chronic bone marrow leukemia (CML) の causes molecular BCR - ABL の specific resistance against tonic で あ る イ マ チ ニ ブ が な ぜ CML cells に ア ポ ト ー シ ス を induced す る の か, さ ら に は イ マ チ ニ ブ patience を ど の よ う に overcome す る か い う research テ ー マ に group take り ん で き た. そ の research process の な か で, nematode の masato life even molecular DAF16 の ヒ ト オ ル ソ ロ グ FKHRL1 planning write factor が CML cells で は BCR - ABL シ グ ナ ル 伝 da is の obscene に inactive さ れ た exist state で す る こ と, イ マ チ ニ ブ add に よ っ て BCR - ABL シ グ ナ ル 伝 da 経 road が interrupt さ れ る と fk1 - FK HRL1 は intranuclear へ と transitional し, planning to write factor と し て の function を 発 swing す る こ と を Ming ら か に し た. This study で は CML cells に お け る FKHRL1 の function を Ming ら か に す る た め に, イ マ チ ニ ブ susceptibility CML cell line に タ モ キ シ フ ェ ン add に よ っ て in nuclei に activity type FKHRL1 の 発 を now mandatory に induced で き を る department set up し, DNA マ イ ク ロ ア レ を イ method with い て FKHRL1 の の target molecule Set を test みた. Youdaoplaceholder0 そ results, the target molecule of TRAILがFKHRL1 である とがわ とがわ った った. イ マ チ ニ ブ susceptibility cell lines で は イ マ チ ニ ブ 処 Richard に よ っ て TRAIL の 発 が now recognize め ら れ た が, patience strains で は イ マ チ ニ ブ 処 Richard に よ る TRAIL の 発 は now recognize め な か っ た. Youdaoplaceholder0 さらに チニブ チニブ チニブ tolerant strains にTRAILを forced emergence させると, アポト シスが シスが シスが induced された. Above よ り イ マ チ ニ ブ の CML cells に す seaborne る kill cells working fruit は FKHRL1 の activeness に よ る TRAIL の 発 now induced が deep く masato and し て い る こ と が わ か っ た. し た が っ て イ マ チ ニ ブ patient overcome に は FKHRL1 の activeness お よ び そ の low molecular で あ る TRAIL を 発 now さ せ る こ と が important で あ る と exam え ら れ る.

项目成果

Ascorbic acid restores sensitivitiy to imatinib via suppression of Nrf2-dependent gene expression in the imatinib-resistant cell line.

抗坏血酸通过抑制伊马替尼耐药细胞系中 Nrf2 依赖性基因表达来恢复对伊马替尼的敏感性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Exp.Hematol 32
• 作者: Tarumoto;T
• 通讯作者: T

Induction of megakaryocytopoiesis and thrombocytopoiesis by JTZ-132,a novel small molecule stimulator of c-Mpl.

JTZ-132（一种新型 c-Mpl 小分子刺激剂）诱导巨核细胞生成和血小板生成。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Blood 104・1
• 作者: Inagaki;K
• 通讯作者: K

Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.

• DOI: 10.1182/blood-2004-07-2826
• 发表时间: 2005-04
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: T. Toki;F. Katsuoka;Rika Kanezaki;Gang Xu;H. Kurotaki;Jiying Sun;T. Kamio;Seiji Watanabe;S. Tandai;K. Terui;S. Yagihashi;N. Komatsu;K. Igarashi;Masayuki Yamamoto;E. Ito

Epo differentiation overcomes STI571-induced apoptosis and induces erythroid differentiation in TF-1/bcr-abl cells.

Epo 分化克服了 STI571 诱导的细胞凋亡，并诱导 TF-1/bcr-abl 细胞中的红系分化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Stem Cells 22
• 作者: Uchida;M
• 通讯作者: M

Thrombopoietin enhances expression of vascular endothelial growth factor(VEGF) in primitive hematopoietic cells through induction of HIF-1a.

血小板生成素通过诱导 HIF-1a 增强原始造血细胞中血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105・11
• 作者: Kirito;K
• 通讯作者: K