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EPR効果に基づく活性酸素生成型高分子薬の固形癌ターゲティング療法

基于EPR效应的活性产氧高分子药物实体瘤靶向治疗

基本信息

批准号：
17016076
负责人：
前田浩
金额：
$ 19.2万
依托单位：
Sojo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

臨床がん治療薬へ実用化を目指して、PEG-ZnPPの薬理作用、ADME試験、in vivo毒性実験、及びinVivo細胞毒性実験、特に光照射によるPDTの可能性を検討した。PEG-ZnPPはヒト正常細胞においてIC_<50>>100μM、多種のヒトがん細胞においてIC_<50>=14.3±6.4μMを示し、PEG-ZnPP治療の腫瘍特異性及び安全域が広いことが明らかになった。さらに、ヒトCML細胞では、IC_<50>=5〜10μMと高い感受性を示した。Glevec耐性のCML株においても同様な感受性が見られた。体内動態解析により、PEG-ZnPPの大幅な血中半減期の延長、EPR効果による時間依存的な腫瘍への集積、緩やかな糞便からの排泄、各組織中での時聞依存的な分解が明らかになった。In vivo 毒性実験において、90mg/kg(ZnPP相当)では、急性および慢性毒性がほとんど認められなかった。PEG-ZnPPを実用化する時のコストを考える上、PEG-2000を用いてPEG(2000)-ZnPP合成した。PEG(2000)-ZnPPは体内動態、代謝及び毒性試験においてPEG(5000)-ZnPPと同様な値を示した。さらに、PEG(2000)-ZnPPは顕著な抗癌活性を示し、Xenon光源の照射により薬効が大幅に増強されることが分かった。このことから、PEG-ZnPPが薪規抗癌剤としての実用性が高いものであることが益々明らかになった。次に、ブタ型recombinantD-アミノ酸酸化酵素(rDAO)の大量生産系を確立した。PEG-rDAOは従来のPEG-DAOより活性・安定性が高いことが分かった。腫瘍組織はカタラーゼ活性が正常組織と比べて低く、この治療に対する感受性が極めて高いことが明らかとなった。さらに、PEG-rDAOのin vivo抗腫瘍活姓は多種のマウス腫瘍モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果が得られた。ところが、この治療において、DAOの補酵素であるFAD及び基質であるD-アミノ酸(D-プロリン)の投与の量とタイミングが非常に大事であるが認識され、今後の研究はFADとより強く結合するDAOの作製について検討したい。

Clinical application guidelines, PEG-ZnPP pharmacological effects, ADME assays, in vivo toxicity, and inVivo cytotoxicity, PDT under special light irradiation PEG-ZnPP was found to be effective in treating tumors with <50>IC_0>100μM in normal cells and IC_0 <50>=14.3±6.4μM in multiple cells. CML cells showed high sensitivity to <50>IC_5 ~ 10μM. Glevec tolerance CML strains are sensitive to the same thing. In vivo dynamic analysis, PEG-ZnPP significantly prolonged blood half-life, EPR effect, time-dependent accumulation of tumor, slow excretion of feces, time-dependent decomposition in various tissues In vivo toxicity 90mg/kg(ZnPP equivalent) Acute toxicity Chronic toxicity PEG-2000-ZnPP is synthesized by PEG(2000)-ZnPP. PEG(2000)-ZnPP has been shown to have the same value in vivo dynamics, metabolism and toxicity tests as PEG(5000)-ZnPP PEG(2000)-ZnPP showed significant anticancer activity under Xenon light source irradiation. PEG-ZnPP is a highly effective anti-cancer drug. A system for mass production of secondary and secondary recombinantD-A-D (rDAO) was established. PEG-rDAO activity and stability are high. The tumor tissue activity is lower than that of normal tissue, and the sensitivity to treatment is higher than that of normal tissue. Today, PEG-rDAO in vivo anti-tumor activity is a variety of anti-tumor activity, excellent anti-tumor effect. For this reason, the treatment of DAO, the enzyme supplement of DAO, FAD and matrix, the dosage and quantity of D-prolactin, and the study of DAO in the future.