慢性感染に伴うフリーラジカル産生と発がん

与慢性感染相关的自由基产生和致癌作用

• 批准号: 12213113
• 负责人: 前田 浩
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213113/
• 关键词: フリーラジカル; NO; パーオキシナイトライト; 遺伝子変異; ウイルス感染病態; 発癌

固型癌のうち、胃癌、肝癌、子宮癌などの原因が細菌やウイルスによることが次第に明らかになってきた。さらに、胆管や胆のう癌、食道癌も何らかの感染症に起因する容疑が濃くなってきた。これらの感染症と発癌に共通の事象として、それが長期にわたる慢性炎症を伴うこと、また活性酸素(スーパーオキサイドやH_2O_2、あるいはHOCl)や一酸化窒素(NO)などのフリーラジカル関連分子種が宿主の炎症反応に伴い、感染局所で過剰に生成していることである。さらに重要なことは、これらのラジカル分子種はDNAを容易に障害することである。そこで本研究では、微生物感染・炎症にともない生成するフリーラジカルと核酸成分との反応を特に遺伝子変異との関係から解析した。また、センダイウイルス肺炎モデルを作製し、in vivoでの遺伝子変異におけるフリーラジカルの役割を検討した。その結果、過酸化脂質がミオグロビン等のヘム鉄存在下に生じる過酸化脂質ラジカルが、2本鎖DNAに対して変異原性のある脱塩基部位の形成をもたらした。また、上記ウイルス感染においては、スーパーオキサイドラジカル(O_2^-)と一酸化窒素(NO)の過剰生成がおこることを明らかにしたが、この両者はすみやかに反応してより反応性の強いパーオキシナイトライト(ONOO^-)となる。ONOO^-とDNAやRNAとの反応では、グアニン残基のニトロ化が効率良くおこり、さらに生じたニトログアノシンがチトクロム還元酵素の作用によりO_2^-を生じることが分かった。このONOO^-がin vivo,in vitroいずれにおいてもウイルス遺伝子に対して強力な遺伝子変異をもたらすことを、NO合成酵素(NOS)ノックアウトマウスやNOS強制発現細胞を用いて明らかにし、上記の知見が正しいことを確認した。

Type of solid carcinoma の う ち, gastric cancer, liver cancer, ovarian cancer な ど の reason が bacteria や ウ イ ル ス に よ る こ と が initial に Ming ら か に な っ て き た. さ ら に, bile duct や bile の う carcinoma, esophageal cancer も ら か の adapting just-in-time inventory に cause す る let doubt が thick く な っ て き た. こ れ ら の adapting just-in-time inventory と 発 carcinoma に の common things like と し て, そ れ が long-term に わ た る chronic inflammation を with う こ と, ま た acid active element (ス ー パ ー オ キ サ イ ド や H_2O_2, あ る い は HOCl) や a acidification smothering element (NO) な ど の フ リ ー ラ ジ カ ル masato even molecules of が の host inflammatory back 応 に bureau で い, infection, have turning に generated し Youdaoplaceholder0 て る とである とである とである. さ ら に important な こ と は, こ れ ら の ラ ジ カ ル molecules of DNA を は easy に handicap of す る こ と で あ る. そ こ で this study で は, microbial infection, inflammation に と も な い generated す る フ リ ー ラ ジ カ ル と nucleic acid composition と の anti 応 を, に heritage 伝 sub - different と の masato is か ら parsing し た. ま た, セ ン ダ イ ウ イ ル ス pneumonia モ デ ル を as し, in vivo で の heritage 伝 sub - different に お け る フ リ ー ラ ジ カ ル の service cut を beg し 検 た. そ の results, acidification lipid が ミ オ グ ロ ビ ン etc. の ヘ ム に born in the presence of iron objects じ る acidification passes lipid ラ ジ カ ル が, 2 this lock DNA に し seaborne て - different original sex の あ る salt off base の forming を も た ら し た. ま た, written ウ イ ル ス infection に お い て は, ス ー パ ー オ キ サ イ ド ラ ジ カ ル (O_2 ^ -) と a acidification smothering element (NO) の turning generated が お こ る こ と を Ming ら か に し た が, こ の struck the は す み や か に anti 応 し て よ り strong anti 応 sex の い パ ー オ キ シ ナ イ ト ラ イ ト (ONOO ^ -) と な る. ONOO ^ - と DNA や RNA と の anti 応 で は, グ ア ニ ン residues の ニ ト ロ change が sharper rate good く お こ り, さ ら に raw じ た ニ ト ロ グ ア ノ シ ン が チ ト ク ロ ム の is yuan enzyme function に よ り O_2 ^ - born を じ る こ と が points か っ た. こ の ONOO ^ - が the in vivo and in vitro い ず れ に お い て も ウ イ ル ス posthumous son 伝 に し seaborne て powerful な heritage 伝 sub - different を も た ら す こ と を and NO synthetase (NOS) ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス や NOS 発 now compulsory cells を using い て Ming ら か に し, written の knowledge が is し い こ と を confirm し た.

项目成果

Kanazawa,A., et al.: "Formation of abasic sites in DNA by t-butyl peroxyl radicals : implication for potent genotoxicity of lipid peroxyl radicals."Cancer Letters. 156. 51-55 (2000)

Kanazawa,A., et al.：“叔丁基过氧自由基在 DNA 中形成脱碱基位点：暗示脂质过氧自由基具有潜在的遗传毒性。”《癌症快报》。

Maeda H. et al.: "Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics : a review"J.Control.Rel.. 65. 271-284 (2000)

Maeda H.等人：“肿瘤血管通透性和大分子治疗中的EPR效应：综述”J.Control.Rel.. 65. 271-284 (2000)

Kuwahara,H., et al.: "Helicobacter pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite via carbon dioxide production"Infect.Immun.. 68. 4378-4383 (2000)

Kuwahara, H., et al.：“幽门螺杆菌脲酶通过二氧化碳产生抑制过氧亚硝酸盐的杀菌活性”Infect.Immun.. 68. 4378-4383 (2000)

Sawa,T., et al: "Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from nitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase"J.Biol.Chem.. 275. 32467-32474 (2000)

Sawa,T., et al:“由黄嘌呤氧化酶产生的一氧化氮和超氧化物形成的过氧亚硝酸盐对酪氨酸的硝化”J.Biol.Chem.. 275. 32467-32474 (2000)

Ikebe,N.,et al.: "Protective effect of S-nitrosylated alphal-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury"J.Pharmacol.Exp.Therap.. 295. 904-911 (2000)

Ikebe,N.,et al.：“S-亚硝基化α1-蛋白酶抑制剂对肝缺血再灌注损伤的保护作用”J.Pharmacol.Exp.Therap.. 295. 904-911 (2000)