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フリーラジカルによるヘリコバクターピロリ遺伝子の変異促進作用に関する研究

自由基促进幽门螺杆菌基因突变作用的研究

基本信息

批准号：
13877043
负责人：
前田浩
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877043/
关键词：
ヘリコバクターピロリ遺伝子一酸化窒素薬剤耐性 8-ニトログアノシンパーオキシナイトライト活性酸化窒素塩基損傷遺伝子変異 NO 感染防御ネズミチフス菌アポトーシス抗アポトーシス作用細胞保護作用 iNOS欠損マウス

项目摘要

近年、消化管、肝・胆道系などの固型がんの半数以上の例で、慢性感染・炎症が、がん発症の主要な要因になることが指摘されている。多くのがんにおいて、誘導型酸化窒素(NO)合成酵素(iNOS)の発現が上昇しており、活性酵素、NOやプロスタノイドなどの炎症性分子が、細胞の分化・増殖の異常や遺伝子損傷をもたらし、がん発生のメカニズムにおいて重要な役割を演じることが示唆されている。一方我々はこれまで、各種ウイルス・細菌感染モデルを用いて、NOが生体の感染防御反応における主要な炎症性メディエーターとして機能していることを報告してきた。NOは、パーオキシナイトライトなどの活性醇化窒素種の生成を介して病原体遺伝子を損傷し、生体内で強力な変異原性を発揮することが予測されている。そこで今回、感染・炎症に伴って生ずるNO・フリーラジカルによる新たな損傷塩基の検索した。そもそもパーオキシナイトライトは、核酸塩基のうち特にグアノシンの8位を効率良くニトロ化し、8-ニトログアノシンを生成することが知られていたが、これまで、この損傷塩基が生体内で生じることを証明した報告はなかった。具体的には、まず8-ニトログアノシンの大量有機合成法を確立し、これを抗原エピトープとして特異的抗8-ニトログアノシン抗体を作製した。さらに、この抗体を用いて、各種感染・炎症モデルにおける8-ニトログアノシン生成を、免疫組織化学的に解析したところ、8-ニトログアノシンが、生体内のNO生成に依存して生成することが証明された。さらに、8-ニトログアノシンが、電子吸引基であるニトロ基を有するニトロアレンという構造を有していることに着目し解析を進めたところ、本化合物が強力なレッドクス活性を示し、生体内の還元システムにより活性化され大量の活性酸素(スーパーオキサイド)産生することが分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、NOに由来する単なる損傷塩基ではなく、高い化学的反応性をもつ生理活性分子であるといえる。実際、予備的検討ではあるが、パーオキシナイトライトがヘリコバクターピロリ遺伝子の変異を促進し、クラリスロマイシンに対する耐性頻度を高めることを確認している。

In recent years, more than half of the cases of digestive tract, liver and biliary tract diseases, chronic infection and inflammation, and the main causes of disease have been criticized. The expression of multiple enzymes, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and inflammatory molecules, cell differentiation, proliferation, and gene damage, and the development of an important enzyme in the development of cell growth, are increasing. A variety of pathogenic bacteria are used in the infection defense of organisms, and NO is the main inflammatory agent. NO mediates the production of active alcoholics, damages pathogen vectors, and develops potent heterogenicity in organisms, which can be predicted. This is the first time that we've seen this. This report is based on the fact that the 8-bit fragment of the nucleic acid fragment can be efficiently transformed and the 8-bit fragment can be generated, and this report proves that this damaged fragment can occur in the body. Specific 8-amino acid derivatives were established by mass organic synthesis, and specific 8-amino acid derivatives were prepared. This study demonstrates that the production of NO depends on the use of antibodies, the production of 8-nitrogen-containing proteins in various infections, inflammation, and immunohistochemistry. The structure of the 8-terminal group, the electron attractor group and the active acid group are analyzed. The compound shows strong activity and a large amount of active acid is produced in vivo. The origin of NO is the origin of damage to the base, high chemical reactivity, physiologically active molecules. In fact, the preparation of the study is to promote the diversity of the child, to confirm the frequency of resistance.