メタロプロテアーゼの炎症および組織リモデリングにおける作用メカニズム

金属蛋白酶在炎症和组织重塑中的作用机制

• 批准号: 09267230
• 负责人: 前田 浩
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09267230/
• 关键词: マトリックスメタロプロテアーゼ; 細菌性プロテアーゼ; 病原因子; 一酸化窒素; パーオキシナイトライト; 組織破壊; 組織修復

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、感染、炎症、あるいは固型腫瘍の進展・発育において組織破壊とその修復に関与する重要なプロテアーゼ群である。一方近年、感染・炎症の場において一酸化窒素(NO)が過剰に産生され、NO_2やN_2O_3、さらにはONOO^-(パーオキシナイトライト)などの反応性の高い窒素酸化物に変化し、多彩な生物活性を発揮することが知られている。我々はこれまで、MMPの活性化メカニズムを解明するため、ヒト好中球より精製したMMP前駆体(proMMP-8,好中球プロコラゲナーゼ)を用いて、反応性窒素酸化物NO_2およびONOO^-によるMMPの活性化について検討してきた。あわせて、細菌感染病態における組織破壊機構におけるMMPの役割を解析するため、各種細菌性プロテアーゼによるMMPの活性化についても検討した。その結果、ヒトproMMP-8は、μMレベルのNO_2とONOO^-により効率よく活性化され、これはproMMP-8のpropeptide domain(autoinhibitory domain)の一個のL-cys残基がNO_2やONOO^-により酸化されることでMMPの活性化がもたらされるものと思われた(Arch.Biochem.Biophys.342:261,1997)。さらに、本年度の研究により、ONOO^-によるMMPの活性化が、グルタチオン(GSH)により巧妙に調節されていることがわかった。すなわち、GSHはONOO^-と反応することにより、GSHチイールラジカルとなり、MMPのautoinhibitory domainに付加体を形成し、MMPを強く活性化することが明らかとなった(投稿準備中)。この知見は、生体内におけるNOの過剰生成がMMPの活性化を介して組織のリモデリングに関与することを示唆している。一方、細菌性プロテアーゼのうち、特にサーモライシンファミリーに属する細菌性プロテアーゼである緑膿菌エラスターゼとコレラ菌プロテアーゼが強いMMPの活性化を示し、これらプロテアーゼは、これまで全く報告のない全くユニークな部位でMMPを限定分解し、活性化していることがわかった(J.Biol.Chem.272:6059-6066,1997)。

MMP is an important factor in the progression, development, and repair of solid tumors due to infection, inflammation, and inflammation. In recent years, it has been known that NO, NO2, N2O3, ONOO and other anti-inflammatory substances are produced in the field of infection and inflammation. In this paper, the activation of MMP is studied by the use of NO_2 and ONOO^-in the purification of MMP precursor (proMMP-8). Pathogenic bacteria, tissue breakdown mechanism, MMP activation, and detection of various bacterial pathogens As a result, proMMP-8 was activated by NO_2 and ONOO^-, and one of the L-cys residues in the promoter domain(autoinhibitory domain) of proMMP-8 was activated by NO_2 and ONOO^-(Arch.Biochem.Biophys.342:261, 1997). This year's study focused on the activation of MMP and its regulation by ONOO. GSH ONOO^-1 - 2 - 3 - 4 This study shows that NO production in vivo and MMP activation in tissues are closely related to the development of MMP. The activity of MMP in bacteria, bacteria, and bacteria is limited to the site of MMP decomposition and activation (J. Biol. Chem. 272:6059- 6066, 1997).

项目成果

D.C. Hooper, et al.: "Prevention of experimental allergic encephalitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite: Implications for the treatment of multiple sclerosis."Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 94. 2528-2533 (1997)

D.C. Hooper 等人：“通过一氧化氮和过氧亚硝酸盐预防实验性过敏性脑炎：对治疗多发性硬化症的影响”。

H. Maeda and T. Akaike: "Nitric Oxide in Transplant Rejection and Anti-tumor Defense (eds. J.L. Zweier and S.J. Lukiewicz)" Kluwer Academic Publishers, Norwell(in press), (1998)

H. Maeda 和 T. Akaike：“一氧化氮在移植排斥和抗肿瘤防御中的作用（J.L. Zweier 和 S.J. Lukiewicz 编）”Kluwer 学术出版社，Norwell（印刷中），（1998 年）

K. Umezawa, et al.: "Induction of nitric oxide synthesis and xanthine oxidase and their role in the antimicrobial mechanism against Salmonella typhimurium in mice" Infect. Immun.65. 2932-2940 (1997)

K. Umezawa 等人：“一氧化氮合成和黄嘌呤氧化酶的诱导及其在小鼠鼠伤寒沙门氏菌抗菌机制中的作用”感染。

T. Okamoto, et al.: "Activation of human neutrophil procollagenase by nitrogen dioxides and peroxynitrite : A novel mechanism for procollagenase activation involving nitric oxide" Arch. Biochem. Biophys.342. 253-260 (1997)

T. Okamoto 等人：“二氧化氮和过氧亚硝酸盐激活人中性粒细胞原胶原酶：涉及一氧化氮的原胶原酶激活的新机制”Arch。

H. Maeda, et al.: "Human matrix metalloprotease activation by insults of bacterial infection involving proteases and free radicals"Biol. Chem.. 379. 193-200 (1998)

H. Maeda 等人：“通过涉及蛋白酶和自由基的细菌感染损伤来激活人基质金属蛋白酶”Biol。