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サンゴ礁生物由来の細胞分裂阻害物質の探策と展開

珊瑚礁生物细胞分裂抑制剂的探索与开发

基本信息

批准号：
17035067
负责人：
田中淳一
金额：
$ 1.98万
依托单位：
University of the Ryukyus
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035067/
关键词：
翻訳 eIF4A hippuristanol アクチン kabiramide C swinholide A

项目摘要

本研究では、細胞分裂阻害活性のうち、細胞骨格のアクチンとタンパク合成に対して阻害活性を示すものに的を絞って研究を行った。1)アクチンを標的とするものについては、先にアクチンに対する結合部位を明らかにしたkabiramide Cを素材に蛍光官能基を導入したものを作成した。これを培養細胞に入れると予想通り膜状仮足部分が染まることを確認した。次に、アクチンを標的とする二量体マクロライドであるswinholide Aがアクチンとどのように結合しているかを共同研究者のRaymentらとX線結晶解析を行って明らかにした。その結果、trisoxazole系マクロライドと同一のところに結合することが判明した。2)タンパク合成阻害剤についての研究は、海外共同研究者のMcGill大学Pelletierと行った。まず、ホタルとウミシイタケのluciferaseを組み込んだmRNAを作成した。これに細胞抽出液とサンプルをインキュベートし、発光で活性の有無をみた。数百のサンゴ礁生物抽出物を検索したところ、ヤギ類の一種Isis hippurisの脂溶性分画がcap構造を有するmRNAに対してだけ阻害活性を示した。I.hippurisからは先に我々が細胞毒性成分としてhippuristanol類を報告しているので確認したところ、エキスと同様の阻害活性を示した。その後、Pelletierらによる詳細な生化学実験により、hippuristanolがeIF4A(RNA helicase)を標的とすることが特定され、細胞毒性物質として報告してから20余年後に活性機構が明らかにされた。特にfreeでもcomplex中でもeIF4Aの活性を阻害する初めての薬剤であることから、今後試薬として使われていくものと期待される。また、いくつかの誘導体を作成して構造活性相関を検討した。

This study is aimed at studying the mechanism of cell division inhibition activity, cell structure inhibition activity and cell synthesis inhibition activity. 1. The first step is to introduce the light functional group into the material. The cells were cultured and the membranous part was confirmed. Second, the two quantities of Swinholide A, Swinholide A, Swinholide As a result, trioxazole was identified as the same compound. 2) Research on synthetic inhibitors, overseas co-investigator Pelletier of McGill University. The expression of mRNA in the mRNA of The cell extract was extracted from the cells and the light emission activity was detected. A fat-soluble molecule of Isis hippouris, which is found in hundreds of reef extracts, has been shown to inhibit its activity. I.Hippuris is the first to report on cytotoxic components and inhibitory activities. After more than 20 years, Pelletier reported detailed biochemical studies, hipuristanol and eIF4A (RNA helicase) as targets for specific, cytotoxic substances and active mechanisms. In particular, the activity of eIF4A in the free complex is blocked at the beginning and expected at the end. The structure activity correlation is discussed.