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Bリンパ球の生存、増殖及びゲノム変異に果すDNAポリメラーゼシータの役割の解明

阐明 DNA 聚合酶 theta 在 B 淋巴细胞存活、增殖和基因组变异中的作用

基本信息

批准号：
17047047
负责人：
王継揚
金额：
$ 6.02万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

DNAポリメラーゼシータ(Polθ)は、N末端にDNAを解くヘリカーゼドメイン、C末端にポリメラーゼドメインをもつユニークな蛋白である。Polθの生理的機能を明らかにするために、私たちはPolθ欠損マウスを作製し解析を行った。その結果、Polθが免疫グロブリン(Ig)遺伝子のC/GならびにA/Tの変異誘発に関わることが判明した。さらに、Polθ欠損マウスにおけるT依存性抗原NP-CGGに対する免疫応答を調べたところ、高親和性抗体の産生が低下したことから、PolθがIg遺伝子の変異誘発を介して抗体の親和性成熟に寄与することが明らかとなった。一方、相同組み換え法を用いてPolθのポリメラーゼ活性を持たない変異B細胞株を樹立した。Polθ変異B細胞株では、spontaneous apoptosisが増加し、さらにDNA架橋剤であるcisplatinやmitomycin C、ならびに二重鎖切断を誘発するγ線やetoposideなどのDNA損傷剤に対する感受性が上昇することが判明した。これらの結果から、PolθはIg遺伝子の体細胞変異のみならず、B細胞の生存および種々のDNA損傷の修復に重要な役割を果たすことが判明した。一方、他のグループにより、PolηがIg還伝子のA/T変異に必須であることが示された。そこで、PolθとPolηの相互作用を解明するために、PolθとPolηの二重欠損マウスを作製し解析したところ、二重欠損マウスにおけるA/T変異の頻度はPolη欠損マウスと同程度であった。従って、Ig遺伝子のA/T変異誘発において、PolθとPolηは同じ遺伝経路で働くことが示唆された。興味深いことに、Polθは、Polηが誘発するミスマッチからの伸張反応を効率よく行えることが判明した。これらのことから、PolθはPolηと協調しIg遺伝子のA/T変異の一部を誘導することが示唆された。

DNA fragmentation (Polθ), DNA fragmentation at N terminal, DNA fragmentation at C terminal The physiological function of pol theta is analyzed. The results show that the C/G ratio of the immune response gene (Ig) and the A/T ratio of the immune response gene (Ig) are different. Pol theta deficiency in the T-dependent antigen NP-CGG in response to immune response modulation, high affinity antibody production is low, Pol theta Ig gene in response to heteroinduction, antibody affinity maturation in response to immune response. The same group of B cell lines were established using the same method. Pol theta hetero-B cell lines showed an increase in spontaneity apoptosis and DNA bridging agents such as cisplatin, mitomycin C, and gamma ray, etoposide, and DNA damage agents. The results showed that the somatic differentiation of Pol theta and B cells was important for the survival and repair of DNA damage A party, his party The interaction between Polθ and Polη is explained. The frequency of A/T variation of Polθ and Polη is the same. The A/T ratio of the Ig gene is different, and the Polθ is different from the Polη. PolθA/T difference between the two groups of molecules can be induced.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

FcRY an Fc receptor related gene differentially expressed during B lymphocyte development and activation

DOI：
10.1016/j.gene.2005.08.016
发表时间：
2005-12-19
期刊：
GENE
影响因子：
3.5
作者：
Masuda, K;Davis, RS;Burrows, PD
通讯作者：
Burrows, PD

DNA polymerase θ contributes to the generation of C/G mutations during somatic hypermutation of Ig genes

DOI：
10.1073/pnas.0505636102
发表时间：
2005-09-27
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Masuda, K;Ouchida, R;O-Wang, JY
通讯作者：
O-Wang, JY

A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation.

c-Fos/AP-1 在 B 淋巴细胞终末分化中的作用。