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c-Myc標的遺伝子ATF3の細胞増殖と発がんに関する研究

c-Myc靶基因ATF3的细胞增殖及致癌作用研究

基本信息

批准号：
18012015
负责人：
北嶋繁孝
金额：
$ 7.3万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子ATF3は、血清刺激による細胞増殖誘導時に発がん遺伝子c-mycの下流で誘導される。同時に種々のストレス刺激によっても誘導されることから、細胞増殖と細胞死に関わっており細胞運命の決定に働いているがそのメカニズムと意義については不明な点が多い。本研究期間において、次の点を明らかにした。1)ATF3遺伝子のalternate promoterは、ヒドとマウスで保存されており、各種ストレス刺激や血清誘導に応答すること、2)発がん性RasやTGF-bにも応答すること、3)ATF3高発現がん細胞LNCaPやホジキン細胞では、上流のプロモーターが活性化されていることを見出した。4)がん細胞におけるプロモーターの活性化はクロマチン構造の変化を伴っていることを見出した。さらに、5)皮膚細胞での紫外線によるATF3誘導では、Hif2aを介する新たなシグナル経路によること、6)ところが、より弱い紫外線照射によるATF3誘導は、p15を標的遺伝子として誘導し、CpGダイマーの修複を促進することを見出した。以上の結果は、ATF3遺伝子のalternate promoterによる発現制御を明らかにし、がん細胞での恒常的発現が遺伝子プロモーターのエピジェネティックな変化を伴っていることを示すものであり、さらに、ATF3誘導が、発がんとがん抑制に同時に関わることを示すものである。さらに、ATF3の個体レベルの生物機能を解析する目的のために組織特異的ATF3ノックアウトマウスを作成し、germline KOマウス作成とp53とのダブルノックアウトマウスを作成している。

The expression of ATF3 is related to the induction of c-myc downstream in cells stimulated by serum. At the same time, there are many unclear points about the relationship between seed stimulation and induction, cell proliferation and cell death, and the determination of cell fate. During this study period, the second point is clear. 1) The alternate promoter of ATF3 gene is preserved and stimulated by various factors, 2) The promoter of Ras and TGF-b is activated, 3) The promoter of ATF3 gene is highly expressed in LNCaP cells, and 3) The promoter of ATF3 gene is activated. 4) The activation of the cell structure is accompanied by the emergence of the cell structure. 5) ATF3 induced by UV in skin cells, Hif2a induced by ATF3 induced by p15 induced by ATF3, CpG induced by Hif2a induced by p15 induced by ATF3 induced by Hif2a induced by p15 induced by p15 induced by ATF3 induced by p15 induced by Hif2a. These results indicate that ATF3 gene alternate promoter development control is obvious, and the constant development of ATF3 gene in cells is obvious. The biological function of ATF3 is analyzed for the purpose and tissue specific ATF3 is created. Germline KO is created. p53 is created.