転写抑制因子ATF3/LRF1の細胞運命決定機構への関与

转录抑制因子ATF3/LRF1参与细胞命运决定机制

• 批准号: 13216033
• 负责人: 北嶋 繁孝
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216033/
• 关键词: 細胞死; ATF3; 小胞体ストレス; IRE1; JNK; p53; 転写印刷

細胞死と細胞増殖は生体を構成するユニットである細胞の運命を決定する機構であり、癌の生物学を理解する重要なキーワードの一つである。ATF3は、bZip型の転写因子であり、そのホモダイマーは強力な遺伝子抑制作用をもつことが知られている。ATF3は、酸化シグナル、紫外線、抗癌剤を含めた種々のストレス刺激によって迅速に誘導され、これらの刺激による細胞死誘導と深い関連を持つことが知られている。また、ATF3の発現は、血清刺激や再生肝など増殖刺激でも誘導されること、ある種の癌の悪性度や転移能と高い相関を示すこと、アンチセンスによるATF3の発現抑制が癌の増殖を阻害することなども知られている。従って、ATF3が細胞増殖や癌化においても機能していることが示唆される。本年度は、ATF3の細胞運命決定機構への関与について次の点を明らかにした。(1)小胞体ストレスによる異常折り畳み蛋白反応(Unfolded Protein Response : UPR)が細胞死を誘導すること(JBC,2001)、この過程で、ATF3がIRE1/TRAF2/JNK経路を介して発現されアポトーシス誘導に関与していることを明らかにした(BBRC,2001)。(2)アデノウイルスベクターを用いたATF3発現系を確立した。ATF3単独の発現のみでは、HeLa, Cos7,MCF7,HUVEC, M1などの細胞死を誘導しなかった。しかしながら、HUVECのTNF-αによる細胞死や心筋細胞、MCF7のDoxorubicin誘導アポトーシスを抑制することを見い出した(in preparation)。(3)さらに、ATF3発現細胞のマイクロアレイ解析からp53 mRNAがdown-regulationされることを見い出した。

Cell death and cell proliferation are important for understanding the biology of cancer. ATF3, bZip type writing factor ATF3 is rapidly induced by stimulation with various substances including acidification, ultraviolet rays, and anti-cancer agents, and the induction of cell death and its deep connection with these stimuli are well known. The expression of ATF3 was inhibited by serum stimulation, liver regeneration, and proliferation stimulation. In addition, ATF3 can be used for cell proliferation and carcinogenesis. This year, ATF3's cell fate determination mechanism has become more and more important. (1)Unfolded Protein Response (UPR) is a key factor in cell death induction (JBC,2001), and ATF3 and IRE1/TRAF2/JNK pathway are involved in cell death induction (BBRC,2001). (2)The ATF3 discovery system was established in the middle of the game. ATF3 is the only one that can induce cell death in HeLa, Cos7,MCF7,HUVEC, M1. TNF-α in HUVEC cells, Doxorubicin-induced apoptosis in MCF7 cells, etc. (3)p53 mRNA down-regulation analysis

项目成果

Zhang, C. et al.: "Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response"J. Biol. Chem.. 276. 35867-35874 (2001)

张，C. 等人：“同型半胱氨酸通过激活未折叠蛋白反应诱导人血管内皮细胞程序性细胞死亡”J.

Nawa, T. et al.: "Expression of transcriptional repressor ATF3/LRF1 in human atherosclerosis colocalizatiuon and possible involvement in cell death of vascular endothelial cells"Atherosclerosis. (in press). (2002)

Nawa, T. 等人：“转录抑制因子 ATF3/LRF1 在人动脉粥样硬化共定位中的表达以及可能参与血管内皮细胞的细胞死亡”动脉粥样硬化。

Zhang, C. et al.: "Activation of JNK and ATF3/LRF1 through the IRE1/TRAF2 pathway is implicated in human vascular endothelial cell death by homocysteine"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 289. 718-724 (2001)

张，C. 等人：“通过 IRE1/TRAF2 途径激活 JNK 和 ATF3/LRF1 与同型半胱氨酸导致的人血管内皮细胞死亡有关”Biochem。

Tanaka, M. et al.: "Cell cycle dependent regulation of human aurora A transcription is mediated by periodic repression of E4TF1"J. Biol. Chem.. (in press). (2002)

Tanaka, M. 等人：“人类 aurora A 转录的细胞周期依赖性调节是由 E4TF1 的周期性抑制介导的”J.