bZip型転写抑制因子ATF3の細胞増殖と細胞死デコードシステムの解析

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ATF3は、ATF/CREBファミリーに属するbZip型転写因子でありp53、c-Mycの下流で誘導されるストレス応答遺伝子であることを報告している。本研究年度においては、細胞増殖、細胞死などの運命決定に関わるATF3の機能について以下の点を明らかにした。1)これまで知られているATF3のプロモーターのおよそ40 kb上流に新たなプロモーターを見出し、このAlternate promoterはヒト、マウス間で保存されていること(転写開始点などDDBJにデータdeposit)、2)上流のプロモーターがストレス刺激応答性を持っており機能していること、3)ATF3の発現が高いヒト前立腺がん細胞、ホジキン病細胞では、新規上流プロモーターからの転写が選択的に活性化されていること、4)これらの細胞では、上流プロモーター近傍のH3K4トリメチル化、アセチル化のクロマチン構造の固定化を伴っており、さらに、5)RNA polymerase IIの高い結合を認め、伸長型Pol II結合因子PAF1の結合も転写鎖に広範囲に結合していた。6)一方、発がん遺伝子HRASによる細胞老化やTGFβによる細胞抑制においては、これらRas、TGFβシグナルの下流でP2からの転写が優位に活性化されていた。以上のことから、ATF3は、新規上位プロモーターを有しており、特にがん細胞の増殖に関わると報告されているATF3の発現は、上位プロモーターからの転写活性化が選択的に固定していることが明らかになった。7)一方、ATF3の生物機能をより詳細に解析する目的でatf3 floxedマウスを作成し、デザイン通りCreにより遺伝子組み換えが起こることを確認した。