遺伝子発現制御機構の解析を通した発がん過程の解明

通过分析基因表达控制机制阐明致癌过程

• 批准号: 18012013
• 负责人: 堀越 正美
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012013/
• 关键词: 遺伝子発現; ヒストンシャペロン; 癌遺伝子産物; Myb; KLF5

1. ヒストンシャペロンCIAと癌遺伝子産物Mybとの相互作用を介した正の発現制御過程の解析ピストン脱アセチル化酵素HDAC、コファクター複合体NCoRなどの負の制御因子とピストンとの相互作用に対してCIAが競合することを見出した。更に、1)CIAによる負の制御解除とCIAの持つヒストンシャペロン活性やヒストン(H3-H4)_2四量体の分割活性との関連性の解析、2)負の制御解除後、正の制御を引き起こす分子機構の解析、を検討し、更に幾つかの新しい知見を得つつある。2. ヒストンシャペロンTAF-1と癌遺伝子産物KLF5との相互作用を介した負の発現制御過程の解析癌遺伝子産物KLF5はヒストンシャペロンTAF-1と競合し転写を負に制御する。その分子機構を明らかにするためKLF5とTAF-1の複合体構造解析を進めている。その他に下記の研究を遂行し、成果を挙げた。(1)KLF5とANP32Bによるプロモーター領域特異的なヌクレオソーム形成の解析:KLF5と新規ヒストンシャペロンANP32Bの相互作用を見出し、KLF5依存でANP32Bがプロモーター領域にリクルートされ、ヌクレオソーム形成及びヒストンアセチル化の阻害を介して転写不活性化に寄与することを解明した。(2)KLF5とPARP-1のアポトーシス誘導における機能的相互作用の解析:KLF5とDNA修復及びアポトーシス関連因子PARP-1の相互作用を見出し、KLF5のアセチル化依存にPARP-1との相互作用及びアポトーシスの誘導活性が高まることを新しい実験を加えて明らかにした。3. ヒストンシャペロンCIAとアセチル化ヒストンを認識するブロモドメインの複合体構造解析を通したヒストン化学修飾によるヌクレオソーム構造変換反応の制御機構モデルの提唱CIA-ヒストンH3-H4複合体構造解析によるヌクレオソーム構造変換機構の解明に引き続き、アセチル化ヒストンを特異的に認識するブロモドメインとCIAの複合体構造解析を行った。これにより、アセチル化ヒストンのブロモドメインによる認識を介してCIAがヌクレオソームにリクルートされ、CIAがプロモドメインからヒストンへ受け渡されることによりヌクレオソーム構造変換が制御されるという一連の反応機構モデルの提唱に至っている。これについては論文を提出することができた。

1. The interaction between CIA and Myb, a cancer gene product, is mediated by the analysis of the positive control process of HDAC, NCoR, and the negative control factor of CIA. Furthermore, 1) the analysis of the relationship between the partition activity of the tetramer (H3-H4)_2 and the negative control release of CIA; 2) the analysis of the molecular mechanism of the positive control release after the negative control release; 3) the analysis of the new knowledge of CIA. 2. The interaction between TAF-1 and KLF5 mediates the negative control of the development of KLF5. The molecular mechanism of KLF-5 and TAF-1 complex was analyzed. The following is a summary of the research carried out and the results achieved. (1) Analysis of domain-specific complex formation between KLF5 and ANP32B: The interaction between KLF5 and ANP32B was found, and the KLF5-dependent ANP32B was found to mediate domain-specific complex formation, complex complex formation, and complex deactivation. (2) Analysis of the functional interaction between KLF5 and PARP-1: The interaction between KLF5 and PARP-1, a DNA repair and transcription related factor, was found, and the interaction between KLF5 and PARP-1 and the induction activity of PARP-1 were found to be high. 3. The structural analysis of the complex of CIA-H3-H4 complex through chemical modification is the key to understanding the structure of CIA-H3-H4 complex. This paper provides a specific understanding of the complex structure of the mobile phone and CIA. This is the first time that the CIA has been able to identify the CIA's response to this issue. The CIA has been able to identify the CIA's response to this issue by identifying the CIA's response to this issue. This is the first time I've ever been in a position to talk about it.

项目成果

Functional interaction between the transcription factor Kruppel-like factor 5 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 in cardiovascular apoptosis

• DOI: 10.1074/jbc.m608098200
• 发表时间: 2007-03-30
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Suzuki, Toru;Nishi, Toshiya;Nagai, Ryozo
• 通讯作者: Nagai, Ryozo

Purification, crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of the non-ATPase subunit Nas6 in complex with the ATPase subunit Rpt3 of the 26S proteasome from Saccharomyces cerevisiae

酿酒酵母 26S 蛋白酶体中非 ATP 酶亚基 Nas6 与 ATP 酶亚基 Rpt3 复合物的纯化、结晶和初步 X 射线衍射分析

• 发表时间: 2007
• 期刊: Acta Crystallogr.F 63
• 作者: Y.Nakamura;et al.
• 通讯作者: et al.

ヒストンシャペロン;半保存的ヌクレオソーム複製及びエピジェネティック情報伝達-ヒストンシャペロン単離からヌクレオソーム構造変換機構までの30年-

组蛋白伴侣；半保守核小体复制和表观遗传信息转导——从组蛋白伴侣分离到核小体结构转换机制30年——

• 发表时间: 2007
• 作者: Ogata K.;W. Sakchoowong;K. Kuboki & W. Jaitrong;堀越 正美
• 通讯作者: 堀越 正美

From histone modification to nuclesome disassembly

从组蛋白修饰到核体拆卸

• 发表时间: 2009
• 作者: Sato-Jin;K;Nishimura E.K. Fisher,D.E.,and Imokawa;G;堀越正美
• 通讯作者: 堀越正美

Structure and functional basis of the histone chaperone CIA/ASF1-histone H3-H4 complex

组蛋白伴侣 CIA/ASF1-组蛋白 H3-H4 复合物的结构和功能基础

• 发表时间: 2007
• 作者: R. Sato;et. al.;M.Horikoshi;M.Horikoshi;堀越 正美;堀越 正美;M.Horikoshi;堀越 正美;M.Horikoshi;M.Horikoshi
• 通讯作者: M.Horikoshi