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性ホルモン受容体のユビキチン化介在性分解による癌細胞増殖制御機構

泛素化介导的性激素受体降解的癌细胞增殖控制机制

基本信息

批准号：
18013001
负责人：
畠山鎮次
金额：
$ 8.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解にユビキチンープロテアソーム系が関与している。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。この特徴を利用して、転写因子や細胞シグナル伝達や癌遺伝子産物や癌抑制遺伝子産物は、自分自身のタンパク質としての発現量を調節している。性ホルモン受容体も最近ユビキチン化により発現量(分解量)が制御させていることが報告されている。特にエストロゲン受容体α(ERα)やアンドロゲン受容体(AR)などのホルモン受容体は、リガンドと複合体を形成して、転写因子として標的遺伝子の転写を活性化し、生殖器の発達やホルモン依存性癌(乳癌や子宮体癌など)の腫瘍形成に影響を与えることが知られている。本研究計画では、ホルモン依存性癌において重要分子であるホルモン受容体(男性ホルモンと女性ホルモン)に対して、そのユビキチン化の分子論的機序を解明することを目的とする。我々はERαを特異的にユビキチン化するユビキチンガーゼE3、TRIM25/EFPを新たに同定し、生化学的及び細胞生物学的解析を行った。TRIM25はERαと直接結合し、in vitroユビキチン化アッセイにおいてERαをユビキチン化することが確認された。また細胞内にTRIM25を過剰発現させると、ERαのユビキチン化を促進することが判明した。また、各進行度の子宮体部癌の病理検体に対して、ウエスタンブロット解析によるTRIM25の発現レベルを調べたところ、進行度レベル依存性の発現変化が認められた。また、ARに結合するリングフィンガードメインを有したタンパク質としてTRIM68を同定したところであり、その機能を解析したところ、アンドロゲン依存性転写活性化を促進させることが判明し、分子レベルでの解析を進めている。

The relationship between the existence of multiple cytoplasmic and nuclear components and the decomposition of cytoplasmic components Characteristics of decomposition system, matrix specificity, decomposition speed. These characteristics are used to regulate the expression of tumor suppressor gene products and tumor suppressor gene products by regulating the expression of tumor suppressor gene products and tumor suppressor genes. The amount of information (decomposition amount) generated by the receiver is reported in the report. In particular, receptor alpha (ERα), receptor alpha (AR), receptor alpha (ERα), receptor alpha (AR α), receptor alpha (AR α (AR α), receptor alpha (AR α (AR α), receptor alpha (AR α), receptor alpha (AR α (AR α), receptor alpha (AR α (AR α), receptor α (AR α, AR α, AR α (AR α) This study aims to elucidate the molecular mechanism of the development of a male or female receptor for the development of a dependent cancer. We have developed new methods for analyzing ERα, TRIM25, and EFP. TRIM25 is a direct combination of ER α and ER α in vitro. TRIM25 in the cell was detected and ERα was detected. The development of TRIM25 in various stages of uterine body cancer is related to the development of pathology-dependent pathologies. Trim68 is the same as Trim68, and its function is analyzed. The activity of dependent writing is promoted. The analysis of molecular structure is advanced.