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U-ボックスタンパク質による神経変性疾患関連タンパク質の分解制御

U-box蛋白对神经退行性疾病相关蛋白降解的调节

基本信息

批准号：
17025003
负责人：
畠山鎮次
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経細胞内封入体が各種の神経変性疾患の組織病理学的所見として多く報告されており、封入体は異常構造をとったタンパク質であることが報告されている。病理組織学的検索によりこれらの封入体を構成するタンパク質の多くがユビキチン化というタンパク質分解のための修飾が起きていることが知られている。本研究では、封入体構成タンパク質(ポリグルタミンタンパク質、タウ、α-シヌクレインなど)の安定性を調節するメカニズムとして分子シャペロン系とユビキチン-プロテアソーム系がどのような役割を果たしているのかを検討する。特に、封入体構成タンパク質をユビキチン化させる酵素系であるU-ボックスタンパク質との関係を生化学的に明らかにすることを目的とする。我々はヒト及びマウスからU-ボックスドメインを含むタンパク質のcDNAをクローニングし、そのE3活性を証明した(U-ボックス型E3)。ほとんどのU-ボックスタンパク質は分子シャペロンとの関係が認められ、U-ボックス型E3はシャペロン依存型E3である可能性が高い。異常蛋白の蓄積は対応するために、正確な蛋白フォールディングを起こすためには分子シャペロンが、一方、異常タンパク質を分解する場合はU-ボックス型E3が関与している可能性を示した。機能レベルでは、哺乳類のUfd2ホモログであるUFD2aが、ポリグルタミン病のひとつであるマシャド-ジョセフ病の原因遺伝子産物である、神経細胞内に蓄積されるMJD1タンパク質を認識し分解できることを見いだした。また、CHIPが、アルツハイマー病関連タンパク質であるタウや筋萎縮性側索硬化症に関連するSOD1のユビキチン化に関与することを報告した。

Histopathological findings of various neurodegenerative diseases in neuronal inclusions have been reported in many cases, and abnormal structures of inclusions have been reported in many cases. Pathology: Pathology In this study, we investigated the regulation of the stability of the encapsulated substance composition, such as the composition, structure, and α-isomer. In particular, the enzyme system of the capsule composition is related to the quality of the organism and the purpose of the organism. The activity of E3 was demonstrated in the presence of U-type E3 cDNA. The probability of U-type E3 and U-type E3 is high. The accumulation of abnormal protein is related to the occurrence of abnormal protein. Function: Mammalian UFD2 gene expression, UFD2a gene expression, MJD1 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD1 gene expression, MJD1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD 1 gene expression, MJD1 gene expression, MJD 2 gene expression, MJD1 gene expression, MJD gene expression CHIP, CHIP