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AML1の機能不全による造血異常と白血病発症機構の解明

阐明 AML1 功能障碍导致的造血异常和白血病发病机制

基本信息

批准号：
18013014
负责人：
黒川峰夫
金额：
$ 7.94万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度われわれはAML1機能不全が造血幹細胞活性を亢進させることを明らかにした。本年度は、まずAML1欠失による白血病幹細胞活性の亢進を検証した。白血病遺伝子MIL-ENLを骨髄細胞に導入しマウスに移植することにより白血病発症を再現できる。この系でAML1を欠失した骨髄細胞を用いると、対照と比較して早期に白血病を発症した。すなわち、AML1欠失は白血病発症を加速する。そこで白血病においてAML1機能不全が白血病幹細胞の生成と維持をもたらすことを、Evi-1の活性化を付加的遺伝子異常として用いることにより検証した。AML1欠失骨髄造血前駆細胞にEvi-1を導入し、コロニー形成アッセイにて細胞の不死化を評価した。AML1欠失骨髄細胞は正常対照と比較してコロニー形成能の延長を認めるが、これにEvi-1を強制発現させても細胞の不死化には至らなかった。AML1-Evi-1のEvi-1部分の欠失変異体も細胞の不死化を誘導できず、AML1-Evi-1による白血病発症にはAML1の機能欠失とEvi-1機能の亢進のみならず、AML1とEvi-1全長の融合が必須であることが示された。さらに、AML1の機能欠失によって白血病幹細胞化する造血幹細胞分画を同定するため、マウス骨髄細胞から造血幹細胞(HSC)・骨髄球系共通前駆細胞・顆粒球・マクロファージ前駆細胞を精製し、それらにAML1の機能抑制型変異遺伝子であるAML1-Evi-1およびAML1-ETOを導入し、細胞の形質転換を比較した。結果、AML1-ETOはこれらの3分画を全て形質転換できるが、AML1-Evi-1はHSC分画のみを形質転換することが示された。以上の結果から、AML1機能不全は白血病幹細胞活性の亢進をもたらすが、白血病幹細胞の発生およびその標的細胞分画はAML1と融合した変異遺伝子に依存していることが明らかとなった。

AML1 dysfunction and hematopoietic stem cell hyperactivity This year, AML1 was found to be deficient and leukemia stem cell activity increased. Leukemia gene MIL-ENL is introduced into bone marrow cells and transplanted into bone marrow cells. This is the first time that AML has been diagnosed with leukemia. AML 1 and AML1 are not able to accelerate the development of leukemia. AML-1 dysfunction in leukemia, increased activation of Evi-1, and abnormal development of leukemia stem cells Evi-1 was introduced into AML-1 cells, and the cells were evaluated for immortalization. AML1 cells are not able to survive under normal conditions, but they can survive under stress. Immortalization of AML1-Evi-1 and Evi-1 partially deficient allogeneic cells is induced, AML1-Evi-1 is deficient in AML1 function, Evi-1 is hyperactive, and fusion of AML1 and Evi-1 full-length is essential for leukemia development. Hematopoietic stem cell differentiation and characterization of AML-1 dysfunctional leukemia stem cells (HSCs), hematopoietic progenitor cells (BPCs), granulocytes (granulocytes), hematopoietic stem cells (HSCs), AML-1 dysfunctional leukemia cells (AML-1), AML-1 dysfunctional leukemia cells, AML-1 dysfunctional leukemia Results: AML1-ETO and AML1-Evi-1 are shown to have the same physical and chemical properties as AML1-Evi and AML1-Evi-1. These results indicate that AML1 dysfunction is dependent on hyperactivity of leukemia stem cells, development of leukemia stem cells, and differentiation of target cells.