白血病原因遺伝子Evi-1による細胞増殖とアポトーシスの制御機構の解析

白血病基因Evi-1对细胞增殖和凋亡的调控机制分析

• 批准号: 12215030
• 负责人: 黒川 峰夫
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215030/
• 关键词: 白血病; Evi-1; アポトーシス; JNK

Evi-1は2つの領域に分かれた10個のZnフィンガー構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトでは染色体の3q26上に存在する。Evi-1は正常の造血細胞ではその発現は極めて限られているが、種々の白血病でその活性化が起こることが知られており、造血細胞の悪性化に深く関与する遺伝子と考えられている。ストレスシグナルなどによって引き起こされるアポトーシスは、細胞増殖の制御を考える上で重要な機構である。これらのアポトーシスの誘導には、MAPキナーゼの一つであるc-Jun N-terminal kinase(JNK)が関与することが知られているが、今回われわれは、JNKの機能や活性化に対するEvi-1の影響を解析し、Evi-1が細胞のアポトーシスの制御機構に果たす役割を明らかとした。キナーゼアッセイにてEvi-1は、紫外線、anisomycin、sorbitol、TNF-αなどのストレスシグナルによるJNKの活性化を著明に抑制した。一方、他のMAPキナーゼであるp38やERKの活性は阻害しなかった。Evi-1はJNKと第1Znフィンガー領域を通して結合し、この結合がEvi-1によるJNKの抑制に必須であった。Evi-1はこの領域に依存して、JNKによるFasLの発現誘導や細胞のアポトーシスの誘導を抑制した。以上の結果より、ヒトの白血病の原因となるEvi-1遺伝子産物がJNKに結合し、その活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制する機能を持つことが初めて明らかとなった。これらの知見はEvi-1による造血細胞の悪性化の機構を解明する上で、重要な手がかりとなると考えられる。

Evi-1 has 10 different domains, and its structure contains proteins in the nucleus, and its chromosome 3q26. Evi-1 is involved in the development of normal hematopoietic cells and the activation of leukemia cells. The most important mechanism for cell proliferation control is the development of cell culture. The effects of c-Jun N-terminal kinase(JNK) on the activation and function of JNK were analyzed. The effects of Evi-1 on the control mechanism of cell activation were analyzed. The activation of JNK by UV, anisomycin, sorbitol and TNF-α was significantly inhibited. One side, his MAP Evi-1 JNK and 1st Zn are bound together, and the binding of Evi-1 JNK and 1st Zn is necessary. Evi-1 is domain dependent, JNK dependent, FasL dependent, and cell dependent. The above results indicate that the Evi-1 gene product can inhibit JNK binding and its activity. The mechanism of hematopoiesis is explained by the knowledge of Evi-1, which is important for the study of hematopoiesis.

项目成果

Imai Y,Kurokawa M,Izutsu K,Hangaishi A,Ogawa S,Chiba S,Mitani K, and Hirai H.: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis."Oncogene . 20. 88-96 (2000)

Imai Y、Kurokawa M、Izutsu K、Hangaishi A、Okawa S、Chiba S、Mitani K 和 Hirai H.：“急性髓性白血病中 Smad4 基因的突变及其在白血病发生中的功能意义。”癌基因。

Izutsu K,Kurokawa M,Imai Y,Maki K,Mitani K, and Hirai H.: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling."Blood. (in press).

Izutsu K、Kurokawa M、Imai Y、Maki K、Mitani K 和 Hirai H.：“辅阻遏物 CtBP 与 Evi-1 相互作用，抑制 TGF-β 信号传导。”血液。

Imai Y,Kurokawa M.Izutsu K,Hangaishi A,Takeuchi K,Maki K,Ogawa S,Chiba S,Mitani K, and Hirai H: "Mutations of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome and their functional implications in leukemogenesis."Blood. 96. 3154-3160 (2000)

Imai Y、Kurokawa M.Izutsu K、Hangaishi A、Takeuchi K、Maki K、Okawa S、Chiba S、Mitani K 和 Hirai H：“骨髓增生异常综合征患者的 AML1 基因突变及其在白血病发生中的功能意义。”

Kurokawa M.Mitani K,Yamagata T,Takahashi T,Izutsu K,Ogawa S,Moriguchi T,Nishida E,Yazaki Y. and Hirai H.: "The Evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death."The EMBO Journal. 19. 2958-2968 (2000)

Kurokawa M.Mitani K、Yamagata T、Takahashi T、Izutsu K、Okawa S、Moriguchi T、Nishida E、Yazaki Y. 和 Hirai H.：“Evi-1 癌蛋白抑制 c-Jun N 末端激酶并防止应激-