AML1による造血細胞の制御および悪性化機構の網羅的解析

AML1对造血细胞调控及恶性转化机制的综合分析

• 批准号: 15689015
• 负责人: 黒川 峰夫
• 金额: $ 7.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15689015/
• 关键词: AML1; T細胞; ノックアウトマウス; pre-T細胞受容体; Lck; Mx-Cre; 成体造血; 巨核球; 造血前駆細胞; リンパ球造血

AML1は造血細胞の産生に重要な役割を果たす遺伝子であるが、ノックアウトマウスが胎生致死のため、成体の造血系における役割は不明であった。われわれはT細胞特異的にAML1を欠失するコンディショナルノックアウトマウス(AML1^<flok/->, Lck-Cre Tgマウス)を作製することにより、T細胞におけるAML1の機能を解析した。このマウスでは胸腺の著明な萎縮を認めた。胸腺T細胞においてdouble negative(DN)分画からdouble positive(DP)分画への分化が障害され、さらにDN分画内ではDN3からDN4への分化が障害されていた。抗CD3抗体による刺激は、胸腺T細胞の負の選択を促進してDP分画からsingle positive(SP)分画への分化を誘導するが、AML1を欠失する胸腺T細胞では抗CD3抗体の投与によってもSP分画への分化は認めなかった。さらにAML1を欠失する胸腺T細胞では、pre-T細胞受容体の構成分子であるT細胞受容体β(TCRβ)やCD3εなどの発現が低下していた。しかしAML1を欠失する胸腺T細胞の分化障害は、TCRβを高発現するトランスジェニックマウスとの交配によっても回復しなかった。pre-T細胞受容体からのシグナル伝達には、チロシンキナーゼであるLckが重要な役割を果たすが、AML1を欠失する胸腺T細胞ではLckの活性も明らかに低下していた。以上のことから、AML1は胸腺T細胞分化の複数のステップで重要な役割を果たすとともに、T細胞のシグナル伝達に関与する分子の活性を制御することが明らかとなった。

AML1 haematopoietic progenitor cells are very important. The fruit is cut. The baby is dead. The adult hematopoietic system is not known. The AML1 of the special cell is missing. This is the first time that the AML1 machine has been analyzed. This is the first time that the AML1 has been analyzed. The thymus is marked with a sign of atrophy and recognition. Thymus T cells were divided into double negative (DN), double positive (DP), differentiation, barrier, DN, DN3, DN4, differentiation and differentiation. Anti-CD3 antibody stimulation, thymic T cell activation, promotion of DP, SP, differentiation, differentiation, AML1 deficiency, thymus T cell, anti-CD3 antibody, SP, differentiation, differentiation, differentiation. The T cells of thymus and pre-T cells were deficient in AML1, and the cellular receptor β (TCR β) and CD3 ε (β) of thymus cells were formed into molecules. Because of the deficiency of AML1, the differentiation of T cells of thymus was impaired, and the high level of TCR β showed that there was no significant difference between the two groups. The pre-T cell receptacle, the cell capacitor, the receptor, the receptor, the Above, AML1 thymus T cell differentiation, complex cell differentiation, thymus cell differentiation, thymus T cell differentiation, T cell

项目成果

The transcriptionally active form of AML1 is required for hematopoietic rescue of the AML1-deficient embryonic para-aortic splanchonopleural (P-Sp) region.

AML1 的转录活性形式是 AML1 缺陷的胚胎主动脉旁内脏胸膜 (P-Sp) 区域的造血拯救所必需的。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Blood 104
• 作者: Goyama S;Kurokawa M;et al.
• 通讯作者: et al.

Kurokawa M, Hirai H.: "A Role of AML1/Runx1 in the pathogenesis of hematological malignancies."Cancer Science. 94. 841-846 (2003)

Kurokawa M、Hirai H.：“AML1/Runx1 在血液恶性肿瘤发病机制中的作用。”癌症科学。

AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis

• DOI: 10.1038/nm997
• 发表时间: 2004-03-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Ichikawa, M;Asai, T;Kurokawa, M
• 通讯作者: Kurokawa, M

Imai Y, Kurokawa M, Yamaguchi Y, Izutsu K, Nitta E, Mitani K, Satake M, Noda T, Ito Y, Hirai H.: "The corepressor mSin3A regulates phosphorylation-induced activation, intracellular localization, and stability of AML1."Molecular and Cellular Biology. 24. 1

Imai Y、Kurokawa M、Yamaguchi Y、Izutsu K、Nitta E、Mitani K、Satake M、Noda T、Ito Y、Hirai H.：“辅阻遏物 mSin3A 调节 AML1 的磷酸化诱导的激活、细胞内定位和稳定性。”

Maki K, Arai H, Waga K, sasaki K, Nakamura F, Imai Y, Kurokawa M, Hirai H, Mitani K.: "Leukemia-Related Transcription Factor TEL Is Negatively Regulated through ERK-Induced Phosphorylation."Molecular and Cellular Biology. (in press).

Maki K、Arai H、Waga K、sasaki K、Nakamura F、Imai Y、Kurokawa M、Hirai H、Mitani K.：“白血病相关转录因子 TEL 通过 ERK 诱导的磷酸化受到负调节。”分子和细胞生物学。