白血病原因遺伝子産物AML1の機能制御の分子機構

白血病基因产物AML1功能调控的分子机制

• 批准号: 13770574
• 负责人: 黒川 峰夫
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770574/
• 关键词: AML1; アセチル化; p300; DNA結合能; 転写活性化能; 白血病; 造血細胞; 転写因子

AML1は(8;21)転座型白血病にて再構成を受ける遺伝子として同定され、(8;21)転座以外の白血病発症にも高頻度に関与することが知られている。さらにAML1は造血細胞の発生や分化に必須の役割を果たす転写因子であるが、その機能制御の詳細な機構は不明である。近年、ヒストンアセチル化酵素(HAT)による転写因子のアセチル化が新たな制御機構として注目されているが、本研究では昨年までにAML1がHATの一種類であるp300と結合し、p300によってアセチル化を受けること、その標的アミノ酸残基が24番目と43番目のリジン(K24およびK43)であることを報告した。さらにこのアセチル化により、AML1のDNA結合能および転写活性化能が上昇すること、NIH3T3細胞に対する造腫瘍能にもアセチル化が必要なことを示した。さらに本年は、実際にp300によりAML1のK24およびK43にin vitroでアセチル基が付加されることを、ペプチドを用いた質量分析法で示した。また、ヒト急性リンパ性白血病細胞株であるMOLT-4細胞を[^3H]acetateでラベルすることにより、造血細胞において内因性のAML1がアセチル化を受けることを明らかにした。これらの結果はAML1がp300によってアセチル化されることをより確実にし、また造血細胞においてもAML1機能のアセチル化による制御機構が存在することを示すものである。

AML1 は (8; 21) planning type of leukemia に て constitute を again by け る heritage 伝 son と し て with fixed さ れ, outside の leukemia (8; 21) planning 発 disease に も high frequency に masato and す る こ と が know ら れ て い る. さ ら に AML1 は hematopoietic cells の 発 raw や に must cut を の service differentiation fruit た す planning write factor で あ る が, そ の function suppression の detailed な institutions は unknown で あ る. In recent years, ヒ ス ト ン ア セ チ ル phenoloxidase (HAT) に よ る planning write factor の ア セ チ ル change new た が な system of the royal institution と し て attention さ れ て い る が, this study で は yesterday in ま で に AML1 が HAT の kind で あ る p300 と し, p300 に よ っ て ア セ チ ル change を by け る こ と, そ の mark ア ミ ノ acid residues が 24 times Subject と43 sub-subject リジ リジ (K24およびK43)である である とを とを reports た た. さ ら に こ の ア セ チ ル change に よ り, AML1 の DNA binding energy お よ び planning can write activeness が rise す る こ と, NIH3T3 cells に す seaborne る can build swollen sores に も ア セ チ ル change が necessary な こ と を shown し た. さ ら に は this year, the event be に p300 に よ り AML1 の K24 お よ び K43 に in vitro で ア セ チ ル base pay plus さ が れ る こ と を, ペ プ チ ド を with い た で quality analysis and shown し た. ま た, ヒ ト acute リ ン パ leukemia cell lines で あ る を MOLT - 4 cells [^ 3 h] acetate で ラ ベ ル す る こ と に よ り, hematopoietic cells に お い て endogenous の AML1 が ア セ チ ル change を by け る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら の results は AML1 が p300 に よ っ て ア セ チ ル change さ れ る こ と を よ り indeed be に し, ま た hematopoietic cells に お い て も function of AML1 の ア セ チ ル change に よ る system imperial institutions exist が す る こ と を shown す も の で あ る.

项目成果

Imai, Y., Kurokawa, M., Izutsu, K., Hangaishi, A., Maki, K., Ogawa, S., Chiba, S., Mitani, K., Himi, H.: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis"Leukemia Lymphoma. (in press).

Imai, Y.、Kurokawa, M.、Izutsu, K.、Hangaishi, A.、Maki, K.、Okawa, S.、Chiba, S.、Mitani, K.、Himi, H.：“Smad4 的突变

Hirai, H., Izutsu, K., Kurokawa, M., Mitani, K.: "Oncogenic mechanisms of Evi-1 protein"Cancer Chemother Pharmacol. 48. S35-S40 (2001)

Hirai, H.、Izutsu, K.、Kurokawa, M.、Mitani, K.：“Evi-1 蛋白的致癌机制”Cancer Chemother Pharmacol。

Imai Y, Kurokawa M, Izutsu K, Hangaishi A, Maki K, Ogawa S, Chiba S, Mitani K, Hirai H: "Mutational analyses of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome"Leukemia and Lymphoma. 43. 617-621 (2002)

Imai Y、Kurokawa M、Izutsu K、Hangaishi A、Maki K、Okawa S、Chiba S、Mitani K、Hirai H：“骨髓增生异常综合征患者 AML1 基因的突变分析”白血病和淋巴瘤。

Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, Ichikawa M, Asai T, Maki K, Mitani K, Hirai H: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2695-2703 (2002)

Izutsu K、Kurokawa M、Imai Y、Ichikawa M、Asai T、Maki K、Mitani K、Hirai H：“t(3;21) 融合产物 AML1/Evi-1 通过招募 CtBP 阻断 AML1 诱导的反式激活”

Waga K, Nakamura Y, Maki K, Arai H, Yamagata T, Sasaki K, Kurokawa M, Hirai H, Mitani K: "Leukemia-related TEL transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells"Oncogene. 22. 59-68 (2003)

Waga K、Nakamura Y、Maki K、Arai H、Yamagata T、Sasaki K、Kurokawa M、Hirai H、Mitani K：“白血病相关 TEL 转录因子 TEL 加速 Friend 红白血病细胞分化”癌基因。