難治性白血病の制御機構解明に基づく革新的治療法の開発

基于阐明难治性白血病控制机制开发创新治疗方法

• 批准号: 21H04805
• 负责人: 黒川 峰夫
• 金额: $ 27.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04805/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; 骨髄異形成症候群; 白血病; 難治性白血病; EVI1; HMGA1; 疾患モデルマウス; 治療抵抗性白血病

難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義についてさらに解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害, インターフェロンガンマ受容体、およびその下流シグナル伝達のハブ分子STAT1の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスは、発症が遅延した。これらのマウスの脾臓の浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群において高発現するHMGA1の病態に及ぼす影響について解析した。HMGA1造血細胞特異的欠失マウスではHMGA1欠失は正常造血に影響を及ぼさなかったが、ヒト急性骨髄性白血病細胞におけるHMGA1阻害により細胞分化が誘導されることを明らかにした。またRUNX1変異マウスでもHMGA1が高発現しており、RUNX1変異白血病モデルマウスにおいてHMGA1阻害が白血病進展を抑制することを見出した。これらの結果からHMGA1高発現白血病におけるHMGA1阻害療法の有効性が示唆された。難治性急性骨髄性白血病の単一細胞解析では、再発前後の白血病細胞の単一細胞解析を行った。再発時の白血病細胞は遺伝子発現プロファイルにより複数のクラスターに分類された。クラスターと各クラスター内の遺伝子変異プロファイルとは関連が見られず、各クラスターにおいては発現亢進が見られる遺伝子群が別々に難治性白血病の病態形成に寄与していることが示唆された。

High refractory leukemia で あ る EVI1 発 now leukaemia モ デ ル マ ウ ス に お け る CCND1 お よ び IFN - に gamma 経 road の つ い て さ ら に parsing を into め た. High EVI1 発 now leukaemia に お い て は CCND1 の resistance against に よ り raised colonization が inhibit さ れ る こ と を shows し た が, こ の influence は in vitro よ り も in vivo の party が 顕 the で あ っ た. High CCND1 の resistance against に よ り EVI1 発 now leukemia cells に お い て は ケ モ カ イ ン produce や イ ン タ ー フ ェ ロ ン へ の anti 応 に masato わ る heritage 伝 subgroup お よ び PD - L1 の 発 now low が see ら れ て い た. CCND1 resistance, イ ン タ ー フ ェ ロ ン ガ ン マ let body, お よ び そ の obscene シ グ ナ ル 伝 da の ハ ブ molecular STAT1 の line resistance against を っ た EVI1 high 発 now leukaemia マ ウ ス は, 発 が 遅 delay し た. <s:1> れら <s:1> ウス ウス ウス of <s:1> splenic <s:1> infiltrating T cells で <e:1> fatigue <s:1> カ が が が reduction <s:1> て た た た た. こ れ ら の results か ら CCND1 - IFN - gamma STAT1 shaft が t-cell の exhausted disadvantages を interface し て EVI high 発 now leukaemia の refractory pathological に send し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. Acute leukaemia of sex of bone marrow や bone marrow and different formation syndrome に お い て high 発 now す る HMGA1 の pathological に and ぼ す influence に つ い て parsing し た. HMGA1 hematopoietic cells specific owe lost マ ウ ス で は HMGA1 owe lost は normal hematopoiesis に influence を and ぼ さ な か っ た が, ヒ ト acute leukaemia of sex of bone marrow cells に お け る HMGA1 resistance against に よ り cell differentiation が induced さ れ る こ と を Ming ら か に し た. ま た RUNX1 - different マ ウ ス で も HMGA1 が high 発 now し て お り, RUNX1 - different leukemia モ デ ル マ ウ ス に お い て HMGA1 resistance against progress を が leukemia inhibit す る こ と を shows し た. The <s:1> れら <s:1> results show that らHMGA1 is highly prevalent in leukemia における the efficacy of HMGA1 inhibitor therapy <e:1> が indicates された. Refractory acute myeloid leukemia 単 one-cell analysis で で, leukemia cells before and after recurrence 単 one-cell analysis を rows った. When leukemia cells recur, 伝 offspring appear プロファ <s:1> によ によ によ <s:1> plurals <s:1> <s:1> ラスタ に に classification された. ク ラ ス タ ー と each ク ラ ス タ ー within の heritage 伝 sub - different プ ロ フ ァ イ ル と は masato even see が ら れ ず, various ク ラ ス タ ー に お い て は 発 hyperthyroidism が now see ら れ る heritage 伝 subgroup が don't 々 に refractory leukemia の pathological form に send し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

EVI1-positive AML cells show distinct features and high dependency on ETS transcription factor ERG

EVI1阳性AML细胞表现出独特的特征并高度依赖ETS转录因子ERG

• 发表时间: 2021
• 作者: Yosuke Masamoto;Akira Chiba;Toshiaki Takezaki;Toshiya Hino;Hiroki Hayashida;Hideaki Mizuno;Tomohiko Sato;Mineo Kurokawa
• 通讯作者: Mineo Kurokawa

eIF4BはCAMK2Gと相互作用し、骨髄線維症の進展に寄与する

eIF4B 与 CAMK2G 相互作用并促进骨髓纤维化的发展

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐々木謙;小川覚之;正本庸介;水野秀明;黒川峰夫
• 通讯作者: 黒川峰夫

eIF4B is a novel target of CAMK2G and promotes proliferation of malignant cells in myelofibrosis

eIF4B 是 CAMK2G 的新靶点，可促进骨髓纤维化中恶性细胞的增殖

• 发表时间: 2021
• 作者: Ken Sasaki;Tadayuki Ogawa;Hideaki Mizuno;Mineo Kurokawa
• 通讯作者: Mineo Kurokawa

正常造血においてGFI1はEVI1の下流標的である

GFI1 是正常造血过程中 EVI1 的下游靶标

• 发表时间: 2021
• 作者: 千葉晶輝;正本庸介;水野秀明;黒川峰夫
• 通讯作者: 黒川峰夫

EVI1はAMLマウスモデルでcyclinD1を介して免疫回避的な微小環境を形成する

EVI1通过细胞周期蛋白D1在AML小鼠模型中形成免疫逃避微环境

• 发表时间: 2022
• 作者: 正本庸介;千葉晶輝;水野秀明;日野俊哉;林田裕樹;黒川峰夫
• 通讯作者: 黒川峰夫