難治性白血病の制御機構解明に基づく革新的治療法の開発

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難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義についてさらに解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害, インターフェロンガンマ受容体、およびその下流シグナル伝達のハブ分子STAT1の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスは、発症が遅延した。これらのマウスの脾臓の浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群において高発現するHMGA1の病態に及ぼす影響について解析した。HMGA1造血細胞特異的欠失マウスではHMGA1欠失は正常造血に影響を及ぼさなかったが、ヒト急性骨髄性白血病細胞におけるHMGA1阻害により細胞分化が誘導されることを明らかにした。またRUNX1変異マウスでもHMGA1が高発現しており、RUNX1変異白血病モデルマウスにおいてHMGA1阻害が白血病進展を抑制することを見出した。これらの結果からHMGA1高発現白血病におけるHMGA1阻害療法の有効性が示唆された。難治性急性骨髄性白血病の単一細胞解析では、再発前後の白血病細胞の単一細胞解析を行った。再発時の白血病細胞は遺伝子発現プロファイルにより複数のクラスターに分類された。クラスターと各クラスター内の遺伝子変異プロファイルとは関連が見られず、各クラスターにおいては発現亢進が見られる遺伝子群が別々に難治性白血病の病態形成に寄与していることが示唆された。