ゲノム多型及び遺伝病の成因としての自然DNA酸化損傷とその修復機構の破綻

天然 DNA 氧化损伤及其修复机制失败是基因组多态性和遗传疾病的原因

• 批准号: 16012248
• 负责人: 中別府 雄作
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012248/
• 关键词: 8-oxoguanine; 自然突然変異; 酸化的DNA損傷; 一塩基多型; 組み換え; ゲノム多様性; ゲノム進化; 修復

1.研究の目的と進め方近年のゲノム配列の解析から,ゲノム配列には個体差,すなわち遺伝子多型が存在することが明かとなり,疾患との関連から大掛かりなスクリーニングが展開している。遺伝子多型の中で最も頻度が高いものが一塩基多型(single nucleotide polymorphisim,SNP)であるが,その成因に関する研究はまだほとんど手つかずの状態である。また,遺伝病の原因となる突然変異も多型と同じメカニズムで生じる可能性があるがその解明は全く手付かずである。本研究では,SNPの成因の1つとしてヒトゲノム上に恒常的に存在する8-oxoGの存在様式とその原因を明かにするとともに,SNPデータベースをもとに8-oxoGにより引き起こされうる塩基置換,すなわちG:C to T:A並びにA:T to C:Gトランスバージョンのゲノム上の頻度と分布を解析し,8-oxoGの存在部位との関連を解析した。2.研究の成果我々はヒト末梢血リンパ球の染色体標本上での8-oxoGの免疫学的in situ検出を試み、ゲノムワイドに検出領域の同定と検出頻度の解析を行った。その結果ヒト染色体上には個体間で共通に8-oxoGが高頻度に存在する領域が200ケ所以上存在することが明らかになった。これらの領域の共通の特徴を抽出する目的で、実験結果と各種ヒトゲノム情報との比較解析を行った結果、染色体ごとの8-oxoGの存在頻度と組換え頻度の間に正の相関を認めた。さらに各染色体上の組換え頻度が高い領域に8-oxoGが有意に高頻度に存在する事がわかった。また、8-oxoGの存在と塩基置換頻度との関連を解析するために、SNPデータベースより塩基置換のスペクトル別にSNP頻度を算出し,比較解析を行った。その結果,8-oxoGが存在する領域においてはグアニンが関与する塩基置換の頻度が有意に高いことがわかった。以上の結果は,8-oxoGが生殖細胞の組換え頻度とSNP頻度の両方に影響を及ぼしていることを示しており、定常状態でゲノム上に存在する8-oxoGがヒトゲノムの多様性を生み出す原動力になっている可能性を示唆する。

1. The purpose of this study is to analyze the relationship between genetic diversity and genetic diversity, and to develop the relationship between genetic diversity and disease. Single nucleotide polymorphism (SNP) is the most frequent form of SNP, and the most frequent form of SNP is the most frequent form of SNP. The cause of the disease is suddenly different, the same type is different, the possibility of occurrence is different, the solution is different, the whole process is different. In this study, the causes of SNP formation were analyzed, and the frequency and distribution of SNP formation were analyzed. The 8-oxoG gene expression and the relationship between SNP formation and 8-oxoG gene expression were analyzed. 2. The results of this study are as follows: 1. Immunological detection of 8-oxoG in peripheral blood lymphocytes, 2. identification of isozyme and 3. analysis of detection frequency. The result is that 8-oxoG is common among individuals and exists frequently in 200 domains. The common characteristics of these domains were extracted for the purpose, the results, the comparative analysis of various types of chromosome information, the results, the frequency of 8-oxoG existence, the frequency of group transformation, and the positive correlation. 8-oxoG is intentionally present at high frequency on each chromosome. Analysis of the relationship between the presence of 8-oxoG and the frequency of base substitution, SNP analysis and comparison As a result, the frequency of 8-oxoG substitution is intentionally high in the field of existence. The above results indicate that 8-oxoG has an effect on the frequency of germ cell assembly and SNP frequency, and the possibility of 8-oxoG's presence in germ cell assembly and SNP frequency in germ cell assembly.

项目成果

A novel Nudix hydrolase for oxidized purine nucleoside triphosphates encoded by ORFYLR151c (PCD1 gene) in Saccharomyces cerevisiae.

• DOI: 10.1093/nar/gkh868
• 发表时间: 2004
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: T. Nunoshiba;Rikiya Ishida;Michi Sasaki;S. Iwai;Y. Nakabeppu;Kazuo Yamamoto

A functional analysis of the DNA glycosylase activity of mouse MUTYH protein excising 2-hydroxyadenine opposite guanine in DNA

• DOI: 10.1093/nar/gki214
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: NUCLEIC ACIDS RESEARCH
• 影响因子: 14.9
• 作者: Ushijima, Y;Tominaga, Y;Nakabeppu, Y
• 通讯作者: Nakabeppu, Y

A variant form of hMTH1, a human homologue of the E coli mutT gene, correlates with somatic mutation in the p53 tumour suppressor gene in gastric cancer patients

hMTH1 是大肠杆菌 mutT 基因的人类同源物，其变异形式与胃癌患者 p53 肿瘤抑制基因的体细胞突变相关

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Medical Genetics 41・5
• 作者: Kimura Y;Oda S;Egashira A;Kakeji Y;Baba H;Nakabeppu Y;Maehara Y.
• 通讯作者: Maehara Y.

MUTYH prevents OGG1 or APEX1 from inappropriately processing its substrate or reaction product with its C-terminal domain.

MUTYH 防止 OGG1 或 APEX1 以其 C 端结构域不当处理其底物或反应产物。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Nucleic Acids Research 32(10)
• 作者: Tominaga Y;Ushijima Y;Tsuchimoto D;Mishima M;Shirakawa M;Hirano S;Sakumi K;Nakabeppu Y.
• 通讯作者: Nakabeppu Y.

Structure of human MTH1, a nudix family hydrolase that selectively degrades oxidized purine nucleoside triphosphates

• DOI: 10.1074/jbc.m402393200
• 发表时间: 2004-08-06
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Mishima, M;Sakai, Y;Shirakawa, M
• 通讯作者: Shirakawa, M