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形質膜シアリダーゼによるがん細胞のアポトーシス制御機構

质膜唾液酸酶控制癌细胞凋亡的机制

基本信息

批准号：
18013051
负责人：
宮城妙子
金额：
$ 6.98万
依托单位：
Miyagi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013051/
关键词：
シアリダーゼ酵素糖鎖遺伝子ガングリオシド siRNA 情報伝達がん治療

项目摘要

大腸がんや腎がん、前立腺がんなどについて手術摘出標本を用いて、Real time PCRや酵素活性測定により、形質膜シアリダーゼ(NEU3)が異常に高発現していることを詳細に検証した。その結果、NEU3が細胞接着や浸潤・運動等のシグナリングについても制御しており、がんで活性化するFAK, Shc, integrin β4等のシグナル分子の活性化やIL-6シグナリングを促進し、がんの悪性形質を助長していることが明らかになった。また、NEU3はRasの活性化を促進すること、siRNAを導入すると、Rasの活性化を阻害し、がん細胞が特別の刺激もなく自ら細胞死に陥ること、正常細胞ではこの現象が見られないことがわかった。NEU3はがん細胞の生死を左右する因子であることがわかったので、その分子機構を詳細に検討した。NEU3がEGFR等のリン酸化を促進することによってRasの活性化をもたらし、細胞死を抑制していることが示されたので、酵素の触媒作用およびシグナル分子との相互作用というふたつの観点から、NEU3によるEGFRのリン酸化の促進機構を調べた。NEU3の酵素反応産物であるラクトシルセラミドの蓄積およびNEU3蛋白とEGFRとの結合が必要である可能性が示唆された。一方、NEU3はEGFRだけでなく、METのリン酸化亢進やWNTシグナルの活性化など、がんの悪性度や増殖に関連する複数の分子の活性化をもたらすことが分かってきた。さらに、NEU3のトランスジェニックマウスにがん原物質であるアゾキシメタンを投与すると、前がん病変とされるACF (Aberrant crypt foci)形成が対照マウスに比べて有意に促進することがわかった。

Large intestine, kidney, anterior gland, surgical extraction, Real time PCR, enzyme activity determination, plasma membrane, high detection, detailed examination As a result, NEU3, cell adhesion, infiltration, movement, etc., are regulated and activated, such as FAK, Shc, integrin β4, etc., and IL-6 is activated and promoted. The activation of Ras was promoted by NEU3, and the activation of Ras was inhibited by siRNA introduction. The cells were specially stimulated and the cells were killed. The normal cells were also stimulated. NEU3 is a molecular mechanism for cell death. NEU3 can promote the activation of Ras and inhibit cell death by promoting the acidification of EGFR and other molecules. From the perspective of the catalytic role of enzymes and the interaction between various molecules, the mechanism for promoting EGFR acidification in NEU3 has been adjusted. The accumulation of NEU3 enzyme products and the possibility of binding NEU3 protein to EGFR are discussed. The activation of EGFR, MET and WNT molecules is related to the activation of EGFR and MET molecules. In addition, NEU3's original substance is used to form ACF (Aberrant Crypt Foci), which is intended to promote the formation of ACF.