幹細胞分化異常がもたらす上皮系腫瘍形成におけるリン脂質代謝の関与

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がんの85%以上は上皮系の組織より発生している。申請者らはリン脂質代謝の要の酵素であるホスホリパーゼC (PLC)の1つPLCδ1は極性のある上皮細胞に発現が非常に多いこと、PLCδ1遺伝子欠損(KO)マウスは皮膚上皮系幹細胞の分化異常により皮膚腫瘍を形成することを報告している。本申請では、イノシトールリン脂質代謝がどの様なメカニズムで皮膚上皮系幹細胞の増殖と分化制御、癌の形成に関わっているのかを明らかにすることを目的とした。PLCδ1KOマウスでは生後8日目(P8)での皮膚の肥厚が観察されるが、こうした肥厚と炎症やがんとの関連性が示唆されていることから、第一に、PLCδ1と炎症との関連性を検討した。まずPLCδ1KOマウス皮膚を免疫組織学的に調べた所、免疫性細胞であるマクロファージ、顆粒細胞、T細胞数がPLCδ1KOマウス皮膚では4〜5倍多く存在していることが明らかになった。更に炎症性のサイトカインであるIL-1β,IL-6,MMP-9量をRT-PCRにより比較検討した所、PLCδ1KOマウス皮膚で、有為に増加していた。こうした事実はPLCδ1の欠損が炎症反応を誘導していることを示している。また肥厚の原因が増殖性の亢進であることを証明するため、上皮細胞であるHaCat細胞でPLCδ1を安定的にRNAiした細胞を作製し、増殖能を検討した所、約2倍増殖性が亢進していることが判明した。第二に、上皮細胞の極性形成におけるリン脂質の役割の解明を行った。上皮系がん細胞である乳癌細胞を用いて、浸潤突起形成におけるリン脂質の重要性を検討した所、PIP2が浸潤突起部位に非常に多く局在していることが判明した。また抗PIP2抗体を細胞に導入すると、浸潤突起の形成が抑制されることから、PIP2が突起形成に必須であることが判明した。さらにPI3キナーゼ阻害剤下においても浸潤突起形成が抑制されることから、PIP3も突起形成に関与することが判明した。