幹細胞分化異常がもたらす上皮系腫瘍形成におけるリン脂質代謝の関与

磷脂代谢参与异常干细胞分化引起的上皮肿瘤形成

• 批准号: 18013049
• 负责人: 深見 希代子
• 金额: $ 7.81万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013049/
• 关键词: リン脂質; 上皮系腫瘍; 表皮; 炎症; 上皮細胞; 浸潤突起; 皮膚

がんの85%以上は上皮系の組織より発生している。申請者らはリン脂質代謝の要の酵素であるホスホリパーゼC (PLC)の1つPLCδ1は極性のある上皮細胞に発現が非常に多いこと、PLCδ1遺伝子欠損(KO)マウスは皮膚上皮系幹細胞の分化異常により皮膚腫瘍を形成することを報告している。本申請では、イノシトールリン脂質代謝がどの様なメカニズムで皮膚上皮系幹細胞の増殖と分化制御、癌の形成に関わっているのかを明らかにすることを目的とした。PLCδ1KOマウスでは生後8日目(P8)での皮膚の肥厚が観察されるが、こうした肥厚と炎症やがんとの関連性が示唆されていることから、第一に、PLCδ1と炎症との関連性を検討した。まずPLCδ1KOマウス皮膚を免疫組織学的に調べた所、免疫性細胞であるマクロファージ、顆粒細胞、T細胞数がPLCδ1KOマウス皮膚では4〜5倍多く存在していることが明らかになった。更に炎症性のサイトカインであるIL-1β,IL-6,MMP-9量をRT-PCRにより比較検討した所、PLCδ1KOマウス皮膚で、有為に増加していた。こうした事実はPLCδ1の欠損が炎症反応を誘導していることを示している。また肥厚の原因が増殖性の亢進であることを証明するため、上皮細胞であるHaCat細胞でPLCδ1を安定的にRNAiした細胞を作製し、増殖能を検討した所、約2倍増殖性が亢進していることが判明した。第二に、上皮細胞の極性形成におけるリン脂質の役割の解明を行った。上皮系がん細胞である乳癌細胞を用いて、浸潤突起形成におけるリン脂質の重要性を検討した所、PIP2が浸潤突起部位に非常に多く局在していることが判明した。また抗PIP2抗体を細胞に導入すると、浸潤突起の形成が抑制されることから、PIP2が突起形成に必須であることが判明した。さらにPI3キナーゼ阻害剤下においても浸潤突起形成が抑制されることから、PIP3も突起形成に関与することが判明した。

More than 85% of the よ epithelial line <s:1> tissue is よ and よ て る る. Applicants ら は リ ン の to の lipid metabolism enzyme で あ る ホ ス ホ リ パ ー ゼ C (PLC) の つ PLC delta 1 は polarity の あ る epithelial cells に 発 が now very に more い こ と, PLC delta 1 heritage 伝 son owe loss (KO) マ ウ ス は skin epithelium is の stem cells differentiate abnormal に よ り swollen skin sores を form す る こ と を report し て い る. This application で は, イ ノ シ ト ー ル リ ン lipid metabolism が ど の others な メ カ ニ ズ ム で skin epithelium is と differentiation suppression, cancer stem cells の raised colonization の form に masato わ っ て い る の か を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. PLC delta 1 ko マ ウ ス で は postnatal 8 eyes (P8) で の の skin hypertrophy が 観 examine さ れ る が, こ う し た hypertrophy と inflammation や が ん と の masato even sex が in stopping さ れ て い る こ と か ら first に, PLC, the delta 1 と inflammation と の masato even sex を beg し 検 た. ま ず PLC delta 1 ko マ ウ ス skin を immune histological に adjustable べ た, immune cells by で あ る マ ク ロ フ ァ ー ジ, granular cell, T cell number が PLC delta 1 ko マ ウ ス skin で は 4 ~ 5 times more く exist し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. More に inflammatory の サ イ ト カ イ ン で あ る IL - 1 beta, IL - 6, MMP - 9 quantity を rt-pcr に よ り compare beg し 検 た, PLC by delta 1 ko マ ウ ス で skin, for に raised し て い た. こ う し た things be は PLC delta 1 の owe loss against 応 が inflammation induced し を て い る こ と を shown し て い る. ま た hypertrophy の reason が sexual rights colonization の hyperthyroidism で あ る こ と を prove す る た め, epithelial cells で あ る HaCat cells で PLC delta 1 を stable に RNAi し た し, raised the cell を cropping can yield を beg し 検 た, by about 2 times the sexual rights colonization が hyperthyroidism し て い る こ と が.at し た. Second, に, the formation of the polarity of epithelial cells <s:1> におけるリ, the formation of <s:1> lipids <s:1>, the cleavage of <s:1>, the clarification of を rows った. Epithelium is が ん cells で あ る を breast cancer cells with い て, infiltrating protrusions formed に お け る リ ン lipid の importance を beg し 検 た, PIP2 が infiltrating protuberant part に very に く more innings in し て い る こ と が.at し た. ま た PIP2 antibody を cell に import す る と, infiltrating swelled の form が suppression さ れ る こ と か ら, PIP2 が protrusions formed に must で あ る こ と が.at し た. さ ら に PI3 キ ナ ー ゼ resistance against one of the に お い て も infiltration processes form が inhibit さ れ る こ と か ら, PIP3 も protrusions formed に masato and す る こ と が.at し た.

项目成果

Visualizing spatiotemporal dynamics of multicellular cell-cycle progression

• DOI: 10.1016/j.cell.2007.12.033
• 发表时间: 2008-02-08
• 期刊: CELL
• 影响因子: 64.5
• 作者: Sakaue-Sawano, Asako;Kurokawa, Hiroshi;Miyawaki, Atsushi
• 通讯作者: Miyawaki, Atsushi

PIASy-mediated repression of the Ets-1 is independent of its sumoylation

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.05.065
• 发表时间: 2006-07-14
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Nishida, T;Terashima, M;Fukami, K
• 通讯作者: Fukami, K

Disruption of phospholipase Cdelta4 gene modulates the liver regeneration in cooperation with nuclear protein kinase C.

磷脂酶 Cdelta4 基因的破坏与核蛋白激酶 C 协同调节肝脏再生。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Biochem. 140
• 作者: Akutagawa;A. et al.
• 通讯作者: A. et al.

A novel GTPase, CRAG, mediates PML-associated nuclear body formation and degradation of expanded polyglutamine protein

一种新型 GTP 酶 CRAG 介导 PML 相关核体形成和扩展聚谷氨酰胺蛋白的降解

• 发表时间: 2006
• 期刊: J.Cell Biol. 172
• 作者: Qin;O.et al.
• 通讯作者: O.et al.

Physiological roles of Phospholipase Cδl in regulation of epidermal homeostasis and formation of hair follicle.

磷脂酶 Cδ1 在调节表皮稳态和毛囊形成中的生理作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Fukami K.;et. al.
• 通讯作者: et. al.