脂質代謝が脂肪の機能を制御する

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イノシトールリン脂質代謝系において重要な酵素であるホスホリパーゼC(PLC)δ1の遺伝子欠損マウスは、野生型マウスと比較して脂肪量や体重の増加抑制、代謝の亢進など肥満しにくいことを第一に明らかにした。肥満における脂肪細胞数の増加には脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化が深く関与していることから、次に脂肪細胞分化におけるPLCδ1の役割を検討した。PLCδ1を発現抑制した3T3L1脂肪前駆細胞を脂肪細胞へと分化させた所、コントロールの細胞と比較して顕著に脂肪滴の蓄積が抑制された。またこの細胞では、PPARγやC/EBPαなど脂肪分化に関与する遺伝子の発現が顕著に抑制された。白色脂肪の幹細胞であるSVFを単離し分化誘導した場合にも、遺伝子欠損マウス由来のSVFで、顕著に脂肪滴の蓄積が抑制された。このことはPLCδ1が白色脂肪の分化を正に制御していることを示している。一方、褐色脂肪は、熱産生に重要な役割を担っている。褐色脂肪細胞の熱産生におけるPLCδ1の役割を検討するために、野生型マウスを寒冷環境下におき熱産生を誘導した所、褐色脂肪でのPLCδ1の発現量は減少した。同様に、褐色脂肪初代培養細胞を熱産生誘導剤のcAMPとフォルスコリンで処理した場合にもPLCδ1の発現の減少がみられた。また熱産生誘導時に増加するUncoupling protein 1(UCP1)の発現が、PLCδ1KOマウス由来の褐色脂肪初代培養細胞で顕著に亢進し、逆にPLCδ1をPLCδ1KOマウス由来の褐色脂肪初代培養細胞に過剰発現した場合には、UCP1の発現が抑制された。これらの結果は、PLCδ1が褐色脂肪の熱産生機能に重要な役割を担っていることを示している。