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がんに対するTNF療法の最適化を目指した基盤技術の開発

开发旨在优化 TNF 癌症治疗的基础技术

基本信息

批准号：
18015055
负责人：
堤康央
金额：
$ 6.14万
依托单位：
National Institute of Biomedical Innovation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は近未来的に,TNFによる"がんに対する蛋白療法や遺伝子療法",がんワクチン療法における"宿主抗腫瘍免疫応答のさらなる賦活化を目的としたTNF投与",TNFの選択的ながん組織血管の透過性亢進作用を利用した"がん化学療法剤の腫瘍組織への効率的デりバリー"など,がん治療領域におけるTNFの可能性を開拓しようとするものである。本年度は,さらに抗腫瘍活性と安全性に優れたTNF-R1指向性スーパーアゴニストの創出を目指し,我々が独自に開発してきた機能性人工蛋白質作製法をシステムアップする手法として,ファージ表面提示法と遺伝子シャッフリング法とを融合した,シャフリングライブラリ法を新規に確立し,以下の結果を得た。1)既存のファージ表面提示法では不可能である,10個以上のアミノ酸を置換した構造変異体ライブラリを作製することに成功し,これまでの多様性をはるかに上回る,膨大なレパートリーの中から目的とする構造変異体をスクリーニングできる方法論を確立した。2)作製したシャッフリングライブラリを用いることで,既存のTNFR1指向性変異体と比較して,生物活性において約7倍以上,指向性において約13倍以上,優れたアゴニストTNFを得た。またTNFR2指向性変異体においても,指向性において約15倍以上,生物活性において約2.5倍以上優れたアゴニストTNFを得た。これらは,現存するレセプター指向性のTNF変異体の中で,最も活性と指向性に優れた毛のである。今後,これらTNF変異体を有効活用し,TNFによるがん治療の最適化を推進していく予定である。

は near future に, this study TNF による "がんにす seaborne る protein therapy や heritage 伝 child therapy", がんワクチン therapy における "host resistance to swollen sores 応 answer のさらなる fu activation を purpose とした TNF cast and", TNF の sentaku of ながん tissue vascular の permeability hyperfunction を by した "がん chemical therapy tonic の swollen sores organization への The efficacy of デデバリバリバリなな,がん therapeutic field におけるTNF を possibilities を expansion of をようとするであるであるであるであるである. This year はさらに swollen sores active resistance と security に optimal れた TNF - R1 directivity スーパーアゴニストの hit を refers し, I 々がに alone open 発してきた method artificial protein as a functional をシステムアップする gimmick として, ファージ surface tip method と heritage 伝 son シャッフリング method とを fusion した, シャフリング The ラブラリブラリ law を new regulations に are established ラ, and the following <s:1> result を gives た. 1) existing のファージ surface tip method では impossible である, more than 10 のアミノ acid を replacement した structure - variant ライブラリを cropping することにし success, これまでの multiple others をはるかにる last time, expands なレパートリーの in から purpose とする structure - variant をスクリーニングできをる methodology established した. 2) cropping したシャッフリングライブラリを with いることで, existing の TNFR1 directivity - variant と compare して, bioactive において about 7 times, directivity において about 13 times more, optimal れたアゴニスト TNF をた. また TNFR2 directivity - variant においても, directivity において, about 15 times more bioactive において is about 2.5 times more optimal れたアゴニスト TNF をた. <s:1> れられら, among the existing するレセプタれた directional TNF variants <e:1>, で is the most <s:1> active と directional に superior れた hair である. In the future, the <s:1> れらTNF variant を will effectively utilize <s:1>,TNFによるがん treatment <s:1> optimization を will promote <s:1> てくくく determination である.