分子進化戦略を用いた安全かつ有効な抗腫瘍サイトカインの創製とそのDDS

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本研究は、1)ファージ表面提示法を駆使した「医薬価値に優れた機能性人工蛋白質の迅速創出法(分子進化戦略)」と、2)「蛋白質の医薬品としての有効性と安全性を高める高分子バイオコンジュゲート化DDS法」を改良・融合することで、抗腫瘍サイトカインとして期待されてきた腫瘍壊死因子(TNF)をモデルとし、TNFR1(TNF1型レセプター)を介した生物活性が野生型TNF(wtTNF)よりも優れ、かつTNFR2(TNF2型レセプター)とは結合しないTNF変異体(TNFR1指向性アゴニスト)を創出し、そのうえで高分子バイオコンジュゲート化DDSを適用することで、臨床応用可能な「高度なDDS機能を持った新たな抗腫瘍サイトカイン」の分子設計戦略を提示しようとするものである。一般にTNFの2種類のレセプターのうち、TNFR1はTNFの抗腫瘍作用の発現に、TNFR2はTNFの副作用の発現に重要な役割を担っていることが知られている。以上の観点から本年度はまず、ファージ表面提示法を基盤とした分子進化戦略により、wtTNFと同等以上のTNFR1を介した生物活性を保持し、かつTNFR2には結合しないTNFR1指向性の機能性人工TNFを創出しようと試みたところ、数多くのTNFR1指向性の機能性人工TNFが得られた。今後は、得られた「wtTNFと同等以上のTNFR1を介した生物活性を保持し、かつTNFR2には結合しないTNFR1指向性の機能性人工TNF」の機能解析を推進し、そのうえで高分子バイオコンジュゲート化DDSを適用し、TNFの医薬品としての有用性と安全性をさらに付与していく予定である。