医薬価値に優れた機能性人工サイトカインの創出と癌免疫療法への応用

具有优异药用价值的功能性人工细胞因子的创建及其在癌症免疫治疗中的应用

基本信息

批准号：
16023242
负责人：
堤康央
金额：
$ 3.07万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、宿主のガン免疫応答や直接的な抗腫瘍作用、腫瘍血管新生抑制作用を強力かつ安全に誘導できる機能化腫瘍壊死因子(TNF)を新規創出しようとするものであり、近未来的にTNFによるガンに対する蛋白療法や遺伝子治療、さらにはワクチン療法に加え、TNFの選択的なガン組織血管透過性亢進活性を利用したガン化学療法剤の腫瘍組織への効率的デリバリーなど、ガン治療領域におけるTNF療法の安全性と有効性を確保し、その医薬品開発を推進するものである。平成16年度は、ファージ表面提示法を駆使した機能性人工蛋白質の創出システムを開発し、これを利用することでwild型と比較して、血中滞留性やレセプター親和性に優れ、10倍もの生物活性を持ったリジン欠損TNF(mTNF-K90R)を創出することに成功した。このリジン欠損TNFは、現存する機能化TNF(TNF変異体や誘導体を含む)の中で、最も比活性に優れたものである。またこのリジン欠損体に対するN末端アミノ基への部位特異的バイオコンジュゲーションにより、TNFの抗ガン蛋白質としてのポテンシャル(宿主ガン免疫活性化能・腫瘍血管の選択的傷害能・ガン組織血管透過性の亢進能・直接的な腫瘍細胞障害能・安全性・生体内動態)が、著しく向上できた。今後、さらに安全性と有効性に優れた機能化TNFを設計し、その有効活用と医療への展開を図っていくとともに、他のサイトカインや種々生理活性蛋白質・ペプチド等にも、本創薬システムを展開し、次世代型のガン治療戦略の確立を目指していく予定である。

这项研究旨在创建新的功能化肿瘤坏死因子（TNF），该因子可以强烈，安全地诱导宿主的癌症免疫反应，直接抗肿瘤作用并抑制肿瘤血管生成。除了在不久的将来与TNF的蛋白质疗法和基因治疗外，还通过确保TNF治疗在癌症治疗领域的安全性和有效性来促进药物的发展，包括使用TNF的选择性癌症组织 - 癌症组织 - 癌症组织 - 癌症组织的有效递送到肿瘤组织中，可促进药物的开发。在2004年，我们开发了一种功能性的人造蛋白质创造系统，该系统利用噬菌体表面表现方法，通过使用此方法，我们能够创建缺乏赖氨酸的TNF（MTNF-K90R），该TNF具有出色的血液保留和受体亲和力，并且具有比野生类型的生物学活动多10倍。该赖氨酸缺陷型TNF是现有功能化TNF（包括TNF突变体和衍生物）中最特异性的活性。此外，对N端氨基的位点特异性生物缀合至这种赖氨酸缺乏症已显着提高TNF作为抗癌蛋白的潜力（激活宿主癌症免疫学，对肿瘤容器的选择性损伤的潜力，对癌症血管的选择性损伤增加，增加了癌症血管的渗透性，导演细胞损伤能力，导演，损伤能力，安全性，vivo kinetic）。将来，我们计划设计安全有效的功能化TNF，并在医疗服务中开发它们，并为其他细胞因子，各种生物活性蛋白和肽开发这种药物发现系统，并旨在建立下一代癌症治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Optimal site-specific PEGylation of mutant TNF-alpha improves its antitumor potency.

突变体 TNF-α 的最佳位点特异性聚乙二醇化可提高其抗肿瘤效力。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochem.Biophys.Res.Commun. 315・4
影响因子：
0
作者：
Yoshioka Y.;et al.
通讯作者：
et al.

The targetting of anionized polyvinylpyrrolidone to the renal system.

阴离子化聚乙烯吡咯烷酮靶向肾系统。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biomaterials 25・18
影响因子：
0
作者：
Kodaira H.;et al.
通讯作者：
et al.

Poly(vinylpyrrolidone-co-dimethyl maleic acid) as a novel renal targeting carrier.

DOI：
10.1016/j.jconrel.2003.11.017
发表时间：
2004-03
期刊：
Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society
影响因子：
0
作者：
Yoko Yamamoto;Y. Tsutsumi;Y. Yoshioka;H. Kamada;Keiko Sato-Kamada;T. Okamoto;Y. Mukai;H. Shibata;S. Nakagawa;T. Mayumi
通讯作者：
Yoko Yamamoto;Y. Tsutsumi;Y. Yoshioka;H. Kamada;Keiko Sato-Kamada;T. Okamoto;Y. Mukai;H. Shibata;S. Nakagawa;T. Mayumi

Functionalization of TNF-alpha using phage display technique and PEGylation improves its antitumor therapeutic window.

使用噬菌体展示技术和聚乙二醇化对 TNF-α 进行功能化可改善其抗肿瘤治疗窗口。