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医薬価値に優れた機能性人工サイトカインの創出と癌免疫療法への応用

具有优异药用价值的功能性人工细胞因子的创建及其在癌症免疫治疗中的应用

基本信息

批准号：
16023242
负责人：
堤康央
金额：
$ 3.07万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、宿主のガン免疫応答や直接的な抗腫瘍作用、腫瘍血管新生抑制作用を強力かつ安全に誘導できる機能化腫瘍壊死因子(TNF)を新規創出しようとするものであり、近未来的にTNFによるガンに対する蛋白療法や遺伝子治療、さらにはワクチン療法に加え、TNFの選択的なガン組織血管透過性亢進活性を利用したガン化学療法剤の腫瘍組織への効率的デリバリーなど、ガン治療領域におけるTNF療法の安全性と有効性を確保し、その医薬品開発を推進するものである。平成16年度は、ファージ表面提示法を駆使した機能性人工蛋白質の創出システムを開発し、これを利用することでwild型と比較して、血中滞留性やレセプター親和性に優れ、10倍もの生物活性を持ったリジン欠損TNF(mTNF-K90R)を創出することに成功した。このリジン欠損TNFは、現存する機能化TNF(TNF変異体や誘導体を含む)の中で、最も比活性に優れたものである。またこのリジン欠損体に対するN末端アミノ基への部位特異的バイオコンジュゲーションにより、TNFの抗ガン蛋白質としてのポテンシャル(宿主ガン免疫活性化能・腫瘍血管の選択的傷害能・ガン組織血管透過性の亢進能・直接的な腫瘍細胞障害能・安全性・生体内動態)が、著しく向上できた。今後、さらに安全性と有効性に優れた機能化TNFを設計し、その有効活用と医療への展開を図っていくとともに、他のサイトカインや種々生理活性蛋白質・ペプチド等にも、本創薬システムを展開し、次世代型のガン治療戦略の確立を目指していく予定である。

This study provides a powerful, safe, and inducible immune response to direct anti-tumor effects and tumor angiogenesis inhibition in the host, as well as a novel and near-future TNF response to protein therapy, gene therapy, and anti-tumor therapy. The use of TNF as a selective agent for tissue vasodilatation enhances the efficacy of chemotherapy agents in tumor tissues, ensures the safety and effectiveness of TNF therapy in therapeutic areas, and advances the development of medical products. In 2016, the surface cue method was successfully used to create functional artificial proteins, such as TNF(mTNF-K90R). This is a functional TNF(TNF heteroinducer) that is present in the medium and most active parts of the body. The N-terminal amino acid sequence of the N-terminal amino acid sequence is site-specific, and TNF is an anti-tumor protein. In the future, the design of functional TNF for safety and effectiveness, the development of other physiologically active proteins, and the establishment of next-generation therapeutic strategies will be determined.