メチル化DNA結合タンパク質群による神経系細胞分化可塑性制御機構の解析

神経幹細胞は自己複製能とニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの多分化能を有した細胞である。我々はこれまでに、胎生期神経幹細胞がアストロサイトへの分化能を獲得するためには、アストロサイト特異的遺伝子プロモーターのDNA脱メチル化というエピジェネティックな制御が重要であることを明らかにしてきた。特にアストロサイト特異的遺伝子の一つであるGFAP遺伝子プロモーター中のSTAT3結合配列の脱メチル化を中心に解析を進めてきたが、この部位が脱メチル化された胎生後期〜成体の神経幹細胞からもニューロンは産生され、そのニューロンをSTAT3活性条件下で培養してもGFAPの発現は見られずニューロンとして存在し続ける。以上のことからSTAT3結合部位のメチル化以外に未知な細胞分化可塑性制御メカニズムの存在が示唆された。そこで昨年度は中枢神経系においてニューロン特異的に発現する転写抑制因子メチル化DNA結合タンパク質ファミリー分子群(MBL)に着目し、これらMBDsがニューロンにおいて高度にメチル化が維持されたGFAP遺伝子のエクソン1領域に結合してアストロサイトへの分化を制限していることを明らかにした。本年度はこのMBDsの発現がほとんどみられないオリゴデンドロサイトにおいては、STAT3活性化に応答してアストロサイト特異的遺伝子GFAPの発現が誘導されることをin vitroおよびin vitroにおいて確認した。以上のことから、MBDsは神経系細胞における分化可塑性制御に重要な役割を果たしているものと考えられる。

神経幹細胞は自己複製能とニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの多分化能を有した細胞である。我々はこれまでに、胎生期神経幹細胞がアストロサイトへの分化能を獲得するためには、アストロサイト特異的遺伝子プロモーターのDNA脱メチル化というエピジェネティックな制御が重要であることを明らかにしてきた。特にアストロサイト特異的遺伝子の一つであるGFAP遺伝子プロモーター中のSTAT3結合配列の脱メチル化を中心に解析を進めてきたが、この部位が脱メチル化された胎生後期〜成体の神経幹細胞からもニューロンは産生され、そのニューロンをSTAT3活性条件下で培養してもGFAPの発現は見られずニューロンとして存在し続ける。以上のことからSTAT3結合部位のメチル化以外に未知な細胞分化可塑性制御メカニズムの存在が示唆された。そこで昨年度は中枢神経系においてニューロン特異的に発現する転写抑制因子メチル化DNA結合タンパク質ファミリー分子群(MBL)に着目し、これらMBDsがニューロンにおいて高度にメチル化が維持されたGFAP遺伝子のエクソン1領域に結合してアストロサイトへの分化を制限していることを明らかにした。本年度はこのMBDsの発現がほとんどみられないオリゴデンドロサイトにおいては、STAT3活性化に応答してアストロサイト特異的遺伝子GFAPの発現が誘導されることをin vitroおよびin vitroにおいて確認した。以上のことから、MBDsは神経系細胞における分化可塑性制御に重要な役割を果たしているものと考えられる。