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神経幹細胞の維持と分化制御の分子メカニズムの解明

阐明控制神经干细胞维持和分化的分子机制

基本信息

批准号：
12210058
负责人：
中島欽一
金额：
--
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210058/
关键词：
BMP2 神経幹細胞アストロサイトニューロン分化抑制 Id Smad bHLH 抑制性HLH因子

项目摘要

我々は今までにLIFの下流で活性化される転写因子STAT3とBMP2の下流で活性化される転写因子Smad1が転写共役因子p300を介して複合体を形成することにより、2種類のサイトカイン群のシグナル経路が核内で統合され神経幹細胞を含む未分化神経上皮細胞の相乗的なアストロサイトへの分化誘導がなされることを明らかにしてきた。本年度の研究ではさらに、BMP2が単独でニューロンへの分化を抑制しつつ神経上皮細胞の分化をアストロサイトへと運命付けること、及びBMP2によるニューロン分化抑制の分子基盤を明らかにした。神経上皮細胞の培養系にBMP2を添加して2日間培養すると、ニューロン特異的なマーカーであるMAP2陽性細胞の出現がコントロールに比べ激減すると同時に、アストロサイト特異的マーカー(S100β)陽性細胞数が増大した。しかしもう一つのアストロサイト特異的マーカー(GFAP)を発現するより成熟したアストロサイトへの分化にはLIFによる刺激が必要であった。一方、ニューロンの分化にはMash1などを含むbHLHファミリーに属する転写因子群が重要な役割を果たすことが知られているが、bHLH因子群の機能を抑制することが示されている抑制性HLH因子のうち、Notchの活性化によってのみ発現が誘導されることが示されていたHes-5に加え、Id1及びId3の発現がBMP2シグナルの下流の転写因子Smad群によって誘導されることが分かった。さらにこれらの抑制性HLH因子群を遺伝子導入によって神経上皮細胞に発現させた場合、Mash1の機能阻害だけでなく実際にニューロンへの分化も抑制されたことより、BMP2が抑制性HLH因子群の発現誘導を介してニューロン分化を抑制するという新規メカニズムが明らかとなった。

In the present study, the downstream activation of LIF, including STAT3 and BMP2, and the downstream activation of Smad1 and p300, are involved in the formation of a complex that integrates the nuclear pathways of two types of stem cells, including the differentiation induction of undifferentiated neuroepithelial cells. This year's study revealed that BMP2 alone inhibits differentiation of neuroepithelial cells, and BMP2 alone inhibits differentiation of neuroepithelial cells. The number of MAP2-positive cells in cultured neuroepithelial cells increased when BMP2 was added to the culture medium during the day. The development of GFAP is necessary to stimulate the differentiation of GFAP. The differentiation of HLH gene in Mash1 and Notch 1 is mainly due to the inhibition of HLH gene expression and the activation of HLH gene in Mash1 and Notch 1. Id1 and Id3 appear as BMP2, which is the downstream writing factor of Smad. In addition, the functional inhibition of Mash1 in the induction of inhibitory HLH factor group expression in human neuroepithelial cells is mediated by BMP2.