発生段階依存的な神経幹細胞の性質変換を誘導する分子メカニズムの解明

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神経幹細胞は自己複製能とニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの多分化能を有した細胞である。しかし神経幹細胞は始から多分化能を有しているわけではなく、まず胎生中期にニューロンへのみの分化能を獲得し、胎生後期にニューロン機能を支持するグリア細胞(アストロサイト及びオリゴデンドロサイト)への分化能を獲得し多分化能を持った神経幹細胞として成熟する。近年「細胞外シグナル」とエピジェネティックなゲノム修飾などを含む「細胞内在性プログラム」の双方が神経幹細胞の分化制御に重要であることが明らかになりつつある。研究代表者らは胎生中期から後期にかけてアストロサイト特異的遺伝子群が脱メチル化を受けることで神経幹細胞はアストロサイトへの分化能を獲得し、LIFなどのサイトカインシグナルを受けとることでアストロサイトへの分化が誘導されることを明らかにしていた。しかしこの脱メチル化を誘導するメカニズムについては不明であった。本研究課題ではこの問題に取り組み以下のような結果を得た。1) 発生過程で先に産生されたニューロン及びニューロン前駆細胞は多機能性膜タンパク質であるNotchのリガンドを発現しており、残存している神経幹細胞のNotchを活性化することでアストロサイト特異的遺伝子の脱メチル化を誘導する。2) このプロセスはNotch活性化によって誘導された転写因子NFIAがアストロサイト特異的遺伝子プロモーター領域に結合し、それによって維持型DNAメチル化酵素DNMT1のプロモーター領域への会合が阻害され、結果としてDNA複製(細胞増殖)に依存した受動的脱メチル化が引き起こされるというメカニズムによって進行する。現在さらにこのDNMT1の解離メカニズムについて解析を行っている。