メチル化DNA結合タンパク質群による神経系細胞可塑性制御機構の解析

甲基化DNA结合蛋白对神经系统细胞可塑性的控制机制分析

• 批准号: 17024041
• 负责人: 中島 欽一
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17024041/
• 关键词: 神経幹細胞; エピジェネティクス; 分化; メチル化DNA結合タンパク質; 可塑性

神経幹細胞からニューロンやアストロサイトなどへの分化は発生段階依存的に起こる。研究代表者は胎生中期神経幹細胞がアストロサイトへと分化しないのはアストロサイト特異的遺伝子(例えばGFAP)プロモーター中の転写因子STAT3結合配列がメチル化されているためであり、発生進行に伴いこれが脱メチル化を受けアストロサイト分化能を獲得することをこれまでに示している。しかしこの部位が脱メチル化された胎生後期・成体の神経幹細胞からもニューロンは産出され、STAT3活性化条件下で培養してもニューロンとして存在し続けることから、未知の細胞分化可塑性制限メカニズムの存在が予想された。そこで研究代表者は、メチル化DNAに結合し転写抑制因子として機能するタンパク質群(MBDs)が、神経系ではニューロンでのみ発現していることに着目した。また予備的実験を行った全ての神経系細胞種においてGFAP遺伝子のexon1が高メチル化されており、この領域がMBDsの結合標的となる可能性が示唆された。以上の考察や結果に基づき、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBD群の一つであるMeCP2を発現させたところ、通常見られるSTAT3活性化サイトカイン刺激によるGFAP遺伝子の発現誘導が阻害された。この際、MeCP2が高度にメチル化されたGFAP遺伝子のexon1に結合する事も確認された。さらにMeCP2による発現抑制はGFAP以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-βにおいても見られた。またMeCP2とは別のMBDsであるMBD1についても同様の作用が見られたことから、胎生後期・成体の神経幹細胞から分化したニューロンにおていは、MBDsが重複した機能をもってアストロサイトへの分化転換を制限しているものと推察された(投稿準備中)。

Shinken stem cells トな らニュ らニュ ロ ロ やアストロサ やアストロサ やアストロサ トな へ へ <s:1> differentiate and develop a stage-dependent に る る. Research representatives は viviparous god 経 mid stem cells が ア ス ト ロ サ イ ト へ と differentiation し な い の は ア ス ト ロ サ イ ト specific heritage 伝 child (example え ば GFAP) プ ロ モ ー タ ー の in planning write factor STAT3 combined with column が メ チ ル change さ れ て い る た め で あ り, born 発 に with い こ れ が メ off チ ル change を by け ア ス ト ロ サ イ can を ト differentiation Obtain する する とを れまでに れまでに れまでに to show て て る る. し か し こ の parts が メ off チ ル change さ れ た viviparous late 経 stem cells, adult の god か ら も ニ ュ ー ロ ン は output さ れ, STAT3 activation conditions で cultivate し て も ニ ュ ー ロ ン と し て exist し 続 け る こ と か ら, unknown の cell differentiation plasticity limit メ カ ニ ズ ム の is が to think さ れ た. そ こ で research representatives は, メ チ ル turn DNA に combine し planning write inhibitory factor と し て function す る タ ン パ ク mass group (MBDs) が, god 経 で は ニ ュ ー ロ ン で の み 発 now し て い る こ と に with mesh し た. Line of ま た reserve be 験 を っ た full て の 経 god is cell に お い て traces of GFAP 伝 son の exon1 が high メ チ ル change さ れ て お り, こ の field が MBDs の combined mark と な が る possibility in stopping さ れ た. Above の investigation や results に づ き late, viviparous あ る い god 経 は adult stem cells に MBD group の a つ で あ る MeCP2 を 発 now さ せ た と こ ろ, usually see ら れ る STAT3 activation サ イ ト カ イ ン stimulus に よ る traces of GFAP 伝 son の 発 now induced が resistance against さ れ た. <s:1> <s:1> international, MeCP2が height にメチ equalization されたGFAP heritage 伝 sub-<s:1> exon1に combination する event が confirmation された. さ ら に MeCP2 に よ る 発 now inhibit は GFAP outside の ア ス ト ロ サ イ ト specific heritage 伝 child according to - beta に お い て も see ら れ た. ま た MeCP2 と は don't の MBDs で あ る MBD1 に つ い て も with others see の role が ら れ た こ と か ら late, viviparous 経 stem cells, adult の god か ら differentiation し た ニ ュ ー ロ ン に お て い は, MBDs が repeat し た function を も っ て ア ス ト ロ サ イ ト へ の differentiated planning the limitations in を し て い る も の と push examine さ れ た (contribute to prepare (Chinese).

项目成果

Fate redirection of hippocampal astrocytes toward neuronal lineage by aggregate culture.

通过聚集培养将海马星形胶质细胞的命运重定向至神经元谱系。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Neurosci. Res. 53
• 作者: M.Yanagisawa;et al.
• 通讯作者: et al.

Development of functional human embryonic stem cell-derived neurons in mouse brain

• DOI: 10.1073/pnas.0509315102
• 发表时间: 2005-12-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Muotri, AR;Nakashima, K;Gage, FH
• 通讯作者: Gage, FH

Mechanisms of neural stem cell fate determination: extracellular cues and intracellular programs.

• DOI: 10.2174/157488806776956887
• 发表时间: 2006-05-01
• 期刊: Current stem cell research & therapy
• 影响因子: 2.7
• 作者: Abematsu, Masahiko;Smith, Ian;Nakashima, Kinichi
• 通讯作者: Nakashima, Kinichi

Stage- and site-specific DNA demethylation during neural cell development from embryonic stem cells

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2005.03031.x
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Shimozaki, K;Namihira, M;Taga, T
• 通讯作者: Taga, T