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神経幹細胞の維持と分化制御の分子メカニズムの解明

阐明控制神经干细胞维持和分化的分子机制

基本信息

批准号：
13210113
负责人：
中島欽一
金额：
$ 4.61万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経幹細胞は発生中期には主にニューロンを、胎生後期から生後にかけてはアストロサイトを含むグリア細胞を産生することが明かとなっている。この神経幹細胞の分化制御には「細胞を取り巻く環境からの外因性シグナル」及び「細胞内在性のメカニズム」の双方が重要であると考えられる。我々はこれまでに、LIFという外因性シグナルが神経幹細胞を含有するマウス胎生14日終脳由来未分化神経上皮細胞のアストロサイトへの分化を誘導することを示してきた。しかし本研究において、本来ニューロンを主に産生する発生中期(胎生11日)の神経上皮細胞は、LIF刺激によりアストロサイトの分化に必須な転写因子STAT3が活性化されるにも関わらずアストロサイトへの分化が誘導されないことが明かとなり、この現象への細胞内在性メカニズムの関与が示唆された。そこでわれわれはこの分子メカニズムの解析を行った。細胞内在性メカニズムとしてDNAメチル化というエピジェネティックなゲノム修飾状態の変化を想定し、アストロサイト特異的タンパク質をコードするGFAP遺伝子プロモーター中のSTAT3認識配列のメチル化状態を検討した。その結果胎生11日の神経上皮細胞ではこのSTAT3認識配列が高度にメチル化されていたのに対し、胎生14日の神経上皮細胞ではメチル化を受けていないことがわかった。実際STAT3はメチル化された認識配列に対する結合能を保持しておらず、胎生11日の神経上皮細胞は例えSTAT3が外因性シグナルによって活性化された場合でも標的遺伝子の転写が誘導されないためにアストロサイトへの分化が生じないことが明かとなった。以上のことは発生の各段階において遺伝子のメチル化状態が変化するという内因性のメカニズムにより、外因性シグナルへの応答性が変化することで神経幹細胞の系譜が制御されるという新規な分化制御機構の一部を解明できたといえる。

Divine Stem Cells are used for the second stage of birth, the second stage of birth, and the second stage of birth. The はアストロサイトをcontaining むグリアcellをproduces the することが明かとなっている. Differentiation Control of Stem Cells "のメカニズム" and "Cell Intrinsic Characteristics" are both important. My 々はこれまでに、LIFというexogenous シグナルが神経Stem cellsをcontaining するマウスviviparous 14 End-of-day epithelial cells are derived from undifferentiated epithelial cells.しかしThis study is a において, and the original ニューロンを主にproduces する発 mid-term (viviparous 11th day) ), LIF stimulates the differentiation of human epithelial cells and is a necessary factor for differentiation STAT3 activation and differentiation, induction and activation of STAT3いことが明かとなり, このphenomenon, へのcellular intrinsic nature, メカニズムの关, and が时憆された.そこでわれわれはこのmolecule メカニズムのanalytic を行った. Cellular Intrinsic Intrinsic DNA MetabolismェネティックなゲノムModification status の変化を思定し、アストロサThe specific タンパク性をコードするGFAP 缝子プロモーター中のSTAT3 recognizes the arrangement of the のメチル化STATE を検した.そのResults of the 11th day of viviparous life の神経 epithelial cells ではこのSTAT3 recognition arrangement がHigh degree of にメチル化されてThe いたのに対し, the 14th day of the birth of the uterus, the の神経 epithelial cells, the ではメチル化をReceived けていないことがわかった.実记STAT3 はメチル化されたcognition arrangement に対するbinding energy をmaintenance しておらず、viviparous 11th day の神経 epithelial cells は examples STAT3 が exogenous シグナルによってactivationされたoccasionでも本子の転WRITINGがinducingされないためにアストロサイトへのdifferentiation が生じないことが明かとなった. The above-mentioned various stages of the transformation of the child's life Internal and external factorsにへの応性が変化することで神経 Stem Cell の Lineage がcontrol されるというNew Regulations な Differentiation Control Mechanism の一一を Explain できたといえる.