DNAメチル化による神経幹細胞の系譜制御機構の解明

DNA甲基化阐明神经干细胞谱系控制机制

• 批准号: 13206065
• 负责人: 中島 欽一
• 金额: $ 3.52万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13206065/
• 关键词: 脳・神経; 発生・分化; アストロサイト; エピジェネティクス; メチル化; LIF; シグナル伝達; STAT3

神経幹細胞は発生中期には主にニューロンを、胎生後期から生後にかけてはアストロサイトを含むグリア細胞を産生することが明かとなっている。この神経幹細胞の分化制御には「細胞を取り巻く環境からの外因性シグナル」及び「細胞内在性のメカニズム」の双方が重要であると考えられる。我々はこれまでに、LIFという外因性シグナルが神経幹細胞を含有するマウス胎生14日終脳由来未分化神経上皮細胞のアストロサイトへの分化を誘導することを示してきた。しかし本研究において、本来ニューロンを主に産生する発生中期(胎生11日)の神経上皮細胞は、LIF刺激によりアストロサイトの分化に必須な転写因子STAT3が活性化されるにも関わらずアストロサイトへの分化が誘導されないことが明かとなり、この現象への細胞内在性メカニズムの関与が示唆された。そこでわれわれはこの分子メカニズムの解析を行った。細胞内在性メカニズムとしてDNAメチル化というエピジェネティックなゲノム修飾状態の変化を想定し、アストロサイト特異的タンパク質をコードするGFAP遺伝子プロモーター中のSTAT3認識配列のメチル化状態を検討した。その結果胎生11日の神経上皮細胞ではこのSTAT3認識配列が高度にメチル化されていたのに対し、胎生14日の神経上皮細胞ではメチル化を受けていないことがわかった。実際STAT3はメチル化された認識配列に対する結合能を保持しておらず、胎生11日の神経上皮細胞は例えSTAT3が外因性シグナルによって活性化された場合でも標的遺伝子の転写が誘導されないためにアストロサイトへの分化が生じないことが明かとなった。以上のことは発生の各段階において遺伝子のメチル化状態が変化するという内因性のメカニズムにより、外因性シグナルへの応答性が変化することで神経幹細胞の系譜が制御されるという新規な分化制御機構の一部を解明できたといえる。

God 経 stem cells は 発 raw medium-term に は main に ニ ュ ー ロ ン を late, viviparous か ら postnatal に か け て は ア ス ト ロ サ イ ト を containing む グ リ を ア cells produce す る こ と が Ming か と な っ て い る. こ の god 経 の differentiated suppression に は "を cells take り 巻 く environment か ら の external シ グ ナ ル" and び "cell inner の メ カ ニ ズ ム" の が both important で あ る と exam え ら れ る. I 々 は こ れ ま で に, LIF と い う external シ グ ナ ル が god を 経 stem cells contain す る マ ウ ス viviparous 14 eventually 脳 経 epithelial origin undifferentiated god の ア ス ト ロ サ イ ト へ を の differentiation inducing す る こ と を shown し て き た. し か し this study に お い て, originally ニ ュ ー ロ ン を main に produce す る 発 raw medium-term (viviparous 11) の god 経 は epithelial cells, LIF stimulation に よ り ア ス ト ロ サ イ ト の differentiation に must な planning write factor STAT3 が activeness さ れ る に も masato わ ら ず ア ス ト ロ サ イ ト へ が の differentiation inducing さ れ な い こ と が Ming か と な り, こ の phenomenon Youdaoplaceholder0 へ the intrinsic nature of cells メカニズム メカニズム is related to が indicating された. Youdaoplaceholder0 そ でわれわれ でわれわれ でわれわれ を を molecule メカニズム を resolution を line った. Cell inner メ カ ニ ズ ム と し て DNA メ チ ル change と い う エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な ゲ ノ ム modified state の - を し scenarios, ア ス ト ロ サ イ ト specific タ ン パ ク qualitative を コ ー ド す る traces of GFAP 伝 son プ ロ モ ー タ ー の of STAT3 meet with column の メ チ ル change state を beg し 検 た. Viviparous そ の results 11 の god 経 epithelial cells で は こ の が STAT3 meet with column height に メ チ ル change さ れ て い た の に し seaborne の god 経 epithelial cells, viviparous 14 で は メ チ ル change を by け て い な い こ と が わ か っ た. Be interstate STAT3 は メ チ ル change さ れ た meet with column に す seaborne る binding energy を keep し て お ら ず の 経 epithelial cells は god, viviparous 11 cases え STAT3 が external シ グ ナ ル に よ っ て activeness さ れ た occasions で も mark heritage 伝 son の planning write が induced さ れ な い た め に ア ス ト ロ サ イ ト へ の differentiation が raw じ な い こ と が Ming か と な っ た . Above の こ と は 発 raw の paragraphs order に お い て posthumous son 伝 の メ チ ル change state が variations change す る と い う endogenous の メ カ ニ ズ ム に よ り, external シ グ ナ ル へ の 応 a sexual が variations change す る こ と で 経 stem cells の god pedigree が suppression さ れ る と い う new rules な system of differentiation of the royal institution の a を interpret で き た と い え る.

项目成果

M.Yanagisawa, T.Takizawa, W.Ochial, A.Uemura, K.Nakashima, T.Taga: "Fate alteration of neuroepithelial cells from neurogenesis to astrocytogenesis by bone morphogenetic proteins"Neurosci. Res.. 41. 391-396 (2001)

M.Yanagisawa、T.Takizawa、W.Ochial、A.Uemura、K.Nakashima、T.Taga：“骨形态发生蛋白对神经上皮细胞从神经发生到星形细胞发生的命运改变”Neurosci。

M.Yanagisawa, K.Nakashima, T.Takizawa, W.Ochiai, H.Arakawa, T.Taga: "Signaling crosstalk underlying synergistic induction of astrocyte differentiation by BMPs and IL-6 family of cytokines"FEBS Lett.. 489. 139-143 (2001)

M.Yanagisawa、K.Nakashima、T.Takizawa、W.Ochiai、H.Arakawa、T.Taga：“BMP 和 IL-6 细胞因子家族协同诱导星形胶质细胞分化的信号串扰”FEBS Lett.. 489. 139

M.Choi, K.Yamamoto, H.Masuno, K.Nakashima, T.Taga, S.Yamada: "Ligand recognition by the vitamin D receptor"Bioorg. Med. Chem.. 9. 1721-1730 (2001)

M.Choi、K.Yamamoto、H.Masuno、K.Nakashima、T.Taga、S.Yamada：“维生素 D 受体的配体识别”Bioorg。

T.Takizawa, K.Nakashima, M.Namihira, W.Ochiai, A.Uemura, M.Yanagisawa, N.Fujita, M.Nakao, T.Taga: "DNA methylation is a critical cell-intrinsic determinant of astrocyte differentiation in the fetal brain"Dev. Cell. 1. 749-758 (2001)

T.Takizawa、K.Nakashima、M.Namihira、W.Ochiai、A.Uemura、M.Yanagisawa、N.Fujita、M.Nakao、T.Taga：“DNA 甲基化是星形胶质细胞分化的关键细胞内在决定因素

M.ueno, K.Igarashi, N.Kimura, K.Okita, M.Takizawa, I.Nobuhisa, T.Kojima, T.Kitamura, U.Samulowitz, D.Vestweber, T.Shimomura, T.Suda, K.Nakashima, T.Taga: "Endomucin is expressed in embryonic dorsal aorta and is able to inhibit cell adhesion"Biochem. Bioph

M.ueno、K.Igarashi、N.Kimura、K.Okita、M.Takizawa、I.Nobuhisa、T.Kojima、T.Kitamura、U.Samulowitz、D.Vestweber、T.Shimomura、T.Suda、K.