前頭前野皮質に特徴的なモノアミン神経伝達制御の役割

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ドーパミン神経伝達が過剰なドーパミントランスポーター(DAT)欠損マウスにおけるプレパルス・インヒビション(PPI)の改善には前頭前野におけるドーパミンの動態が関与している可能性が考えられた。DAT欠損マウスにおけるノルエピネフリントランスポーター(NET)阻害によるPPIの改善に関与する脳部位および神経回路を明らかにするため、野生型あるいはDAT欠損マウスに選択的NET阻害剤ニソキセチンを局所投与し、PPIを測定した。前頭前野皮質へのニソキセチン局所投与でPPIは改善した。ニソキセチンの全身役与によるPPIの改善効果と前頭前野皮質の関与を調べるため神経興奮のマーカーであるc-Fosを用いて神経活性化のマッピングを行った。十分に環境に馴化させた野生型あるいはDAT欠損マウスにニソキセチンを投与し、投c-Fos抗体を用いて免疫組織化学的にc-Fos陽性細胞を計数したところ、内側前頭前野皮質ではDAT欠損マウスでニソキセチンの腹腔内投与により生食投与群と比較して有意にc-Fos陽性細胞の数が増加した。これはNET阻害剤であるニソキセチンの全身投与により前頭前野のドーパミン神経伝達が賦活され、ドーパミンの神経支配を受ける前頭前野でシナプス後細胞が活性化させることを示唆した。また、これらの結果より前頭前野へのニソキセチン局所投与においても同様な作用が働いていることが予想された。以上の結果は、選択的NET阻害剤であるニソキセチンが統合失調症の認知機能障害において機能低下が想定されている前頭前野皮質に投射するドーパミン神経を賦活し、また後シナプス細胞の錐体細胞も活性化させる働きをもつことを示唆し、統合失調症患者における認知機能障害を改善させる治療薬としての可能性を期性させる。