がん疼痛へのモルヒネ鎮痛効果と副作用出現の分子遺伝学的研究

吗啡对癌痛镇痛作用及副作用的分子遗传学研究

• 批准号: 15025206
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025206/
• 关键词: ミューオピオイド受容体; トランスジェニックマウス; 耐性形成; 身体依存; メラノーマ

激烈な疼痛に対する第一選択の鎮痛薬は、いまだ強力な鎮痛作用を持つモルヒネに代表されるオピオイド類であり、WHOがん疼痛治療指針が発表されてから、モルヒネを中心としたがん疼痛治療が普及してきている。しかし、モルヒネの鎮痛効果や依存、耐性などの副作用出現には個人差があり、臨床上、効果的な疼痛治療を妨げている大きな原因の一つである。本研究ではオーダーメイドのがん疼痛治療への道を拓くことを目的として以下の研究を行った。日本人におけるミューオピオイド受容体(μOR)のゲノム配列に存在する遺伝子多型を解析し広い領域にわたり連鎖不平衡にあることを確認した。ヒトμOR遺伝子多型とモルヒネの副作用と関連する薬物依存とは統計的に有意な関連が明らかとなったことから特許申請を行った。がん疼痛の症例ではモルヒネの鎮痛効果との関連は明らかにすることはできなかったが、癌腫の種類あるいは骨転移などの進展度、部位等の因子により、がん疼痛の強度が影響されることが考えられることから、さらに症例を増やして検討するため、新たに研究協力病院を追加した。また、μORとモルヒネ治療の代表的な副作用である耐性、身体依存の関係をより詳細に検討するためにノルアドレナリン神経系のみに選択的にμORを過剰発現したトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。疼痛閾値変化、耐性形成並びに身体依存形成において野生型とTgマウス、並びにμOR-KOマウスとμOR-KO-Tgマウスとの間に有意な差は認められなかった。しかし、μOR-KOマウスにおいて有意に低下しているストレス負荷後の血漿中コルチコステロン濃度の上昇の程度が、μOR-KO-Tgマウスでは野生型レベルまで復帰していることが明らかとなった。メラノーマを用いたがん疼痛モデルにおいては、Gabapentinがアロディニアと機械刺激に対する疼痛閾値の低下に対して有効であった。

The first choice for intense pain and analgesia is the strong analgesic effect and the strong analgesic effect.あり, WHO がん pain treatment pointer が発 table さ れ て か ら, モ ル ヒ ネ を center と し た が ん pain treatment が し て き て い る.しかし, モルヒネのAnalgesic effect やdepends, tolerance などの Side effects appear には individual differences があり, clinically, the effect of なpain treatment を hinders げている大きなcause の一つである. The purpose of this study is to treat pain and treat pain in a pain-free manner. The existence of Japanese microorganism receptor (μOR)る伝子multitypeをanalyticsし広い区にわたりLinkage disequilibriumにあることをconfirmationした.ヒトμOR legacy 伝子multitype とモルヒネの Side Effects とrelated する薬物dependence とはstatistics にINTELLIGENT なrelated が明らかとなったことからPatent application を行った. Examples of pain symptoms and analgesic effects The type of cancer, the type of cancer, the degree of progression, location, etc. Factor により、がんpain intensityがeffectされることが考えられることから、 The cases of the disease have been increased and the new research cooperative hospital has been added.また, μOR とモルヒネのRepresentative side effects であるTolerance, physical dependence and relationship をよりDetails に検 Discussion するためにノルアドレナリン神経系列のみに选択's にμORを高剰発现したトランスジェニック(Tg)マウスをproduced した. Pain threshold changes, tolerance develops, and physical dependence develops. Wild-type Tgマウス, and びにμ OR-KOマウスとμOR-KO-Tgマウスとの间に有purposeなdifferentはcognizeめられなかった.しかし, μOR-KO マウスにおいて intentionally lowers the concentration of しているストレス in plasma after loadingのriseのdegreeが、μOR-KO-Tgマウスではwild-type レベルまで渰していることが明らかとなった. GabapentinがアロディニアとMechanical stimulation に対するThe pain threshold is low and the に対して is effective.

项目成果

Yuyama K, et al.: "Caspase-independent cell death by low concentrations of nitric oxide (NO) in PC12 cells : involvement of the inhibition of cytochrome C oxidase and the production of reactive oxygen species (ROS) in mitochondria."J Neurosci Res. 73(3).

Yuyama K 等人：“PC12 细胞中低浓度一氧化氮 (NO) 导致的不依赖于半胱天冬酶的细胞死亡：参与细胞色素 C 氧化酶的抑制和线粒体中活性氧 (ROS) 的产生。”J Neurosci

糸川昌成, 他: "DNAマイクロアレイを出発点とした統合失調症の病態に関与する遺伝子の研究"精神神経学雑誌. 106(1). 42-48 (2004)

Masanari Itokawa 等人：“以 DNA 微阵列为起点的精神分裂症病理学基因研究”，《精神病学和神经病学杂志》106(1) (2004)。

Kabbaj M, et al.: "Methamphetamine differentially regulates hippocampal glucocorticoid and mineralocorticoid receptors mRNAs in Fisher and Lewis rats."Brain Res Mol Brain Res. 117(1). 8-14 (2003)

Kabbaj M 等人：“甲基苯丙胺差异性地调节 Fisher 和 Lewis 大鼠海马糖皮质激素和盐皮质激素受体 mRNA。”Brain Res Mol Brain Res。

Mizoguchi H, et al.: "Lack of the mu-opioid receptor-mediated G-protein activation in the mouse spinal cord lacking exonl and exon 2 & 3 of MOR-1 gene."J Pharmacol Sci. 93. 423-429 (2003)

Mizoguchi H 等人：“缺乏外显子 1 和外显子 2 的小鼠脊髓中缺乏 mu-阿片受体介导的 G 蛋白激活

Ide S, et al.: "Gene polymorphisms of the mu opioid receptor in methamphetamine abusers."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)

Ide S 等人：“甲基苯丙胺滥用者中 mu 阿片受体的基因多态性。”Ann New York Acad Sci。