機能性精神疾患モデルとしてのノックアウトマウス

基因敲除小鼠作为功能性精神疾病模型

• 批准号: 13210156
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210156/
• 关键词: モノアミントランスポーター; オピオイド受容体; 報酬; ノックアウトマウス; コカイン; モルヒネ; ドーパミン; セロトニン

精神分裂病などの機能性精神疾患の多くは情動機能が障害されているため、情動に密接に関与する報酬のメカニズムの解明は精神疾患の病態の理解、治療法の開発に重要である。本研究では、極めて強い報酬効果を持つ依存性薬物の標的分子の遺伝子改変動物を用いて、報酬系におけるモノアミン、オピオイド神経伝達の役割を検討した。覚醒剤であるコカインは神経終末のモノアミンの取り込み部位を阻害するが、報酬効果はこれまでドーパミントランスポーター(DAT)を介すると考えられてきた。しかし、DATあるいはセロトニントランスポーター(SERT)のいずれの欠損でもコカインの報酬効果は減少しなかったことから、コカインの報酬効果は複雑な分子機構が予想された。DAT/SERTダブル欠損マウスを作製し、コカインの報酬作用について検討したところ、DAT完全欠損にSERT欠損が加わることによりコカインの報酬が消失したことを示した。また、DAT完全欠損/SERT部分欠損ではコカインの報酬が消失、DAT部分欠損SERT完全欠損では保持されたことから、SERTよりもDATがより重要な役割を果たしていると考えられる。さらに脳内微少透析法を用いて、これらダブル欠損マウスの線状体におけるドーパミン放出がコカインの報酬効果に対応していることを見いだしたμオピオイド受容体(μOR)欠損マウスでは、報酬試験としての静脈内自己投与試験、条件づけ場所嗜好性試験においてモルヒネの報酬効果が消失していた。この結果により、モルヒネに期待される報酬効果が、鎮痛効果ともにμORに付随することが明確となった。さらに、μOR欠損したマウスではモルヒネのみらずμORに直接の親和性を持たないエタノールの報酬も減弱していた。この結果はμOR欠損マウスがアルコール依存症におけるオピオイド神経伝達の役割を明らかにする上で、有用なモデルとなりうることを示唆している。

Schizophrenia な ど の の functional mental illness more く は motivation can be が handicap of さ れ て い る た め, feeling に contact に masato and す る remuneration の メ カ ニ ズ ム の interpret は mental disorders の pathological の understanding, treatment の 発 に important で あ る. This study で は, extremely め て strong い remuneration unseen fruit を hold つ dependence 薬 の traces of the underlying molecular の 伝 sub - animal を instead use い て, remuneration system に お け る モ ノ ア ミ ン, オ ピ オ イ ド god 経 伝 of cut を の service beg し 検 た. 覚 wake tonic で あ る コ カ イ ン は god 経 terminal の モ ノ ア ミ ン の take り 込 み parts を resistance against す る が, remuneration unseen fruit は こ れ ま で ド ー パ ミ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー (DAT) を interface す る と exam え ら れ て き た. し か し, DAT あ る い は セ ロ ト ニ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー (SERT) の い ず れ の owe loss で も コ カ イ ン の unseen fruit は reducing remuneration し な か っ た こ と か ら, コ カ イ ン の unseen fruit は remuneration after 雑 な molecular institutions が to think さ れ た. DAT/SERT ダ ブ ル owe loss マ ウ ス を as し, コ カ イ ン の compensation effect に つ い て beg し 検 た と こ ろ, DAT completely owe damage に SERT owe loss が plus わ る こ と に よ り コ カ イ ン の remuneration が disappear し た こ と を shown し た. ま た part, DAT completely owe damage/SERT owe loss で は コ カ イ ン の remuneration が disappear, DAT part owe damage of SERT completely owe damage で は keep さ れ た こ と か ら, SERT よ り も DAT が よ り important な "を cut fruit た し て い る と exam え ら れ る. さ ら に 脳 within a small を dialysis method using い て, こ れ ら ダ ブ ル owe loss マ ウ ス の linear body に お け る ド ー パ ミ ン release が コ カ イ ン の paid services fruit に 応 seaborne し て い る こ と を see い だ し た mu オ ピ オ イ ド by let body (mu OR) owe loss マ ウ ス で は, remuneration test と し て の intravenous their investment and test conditions づ け place preference test に お い Youdaoplaceholder0 ヒネ ヒネ てモ the reward effect が disappears て た た た. こ の results に よ り, モ ル ヒ ネ に expect さ れ る unseen fruit が remuneration and analgesic unseen fruit と も に mu OR pay with す に る こ と が clear と な っ た. さ ら に, mu OR owe loss し た マ ウ ス で は モ ル ヒ ネ の み ら ず mu OR direct の に affinity を hold た な い エ タ ノ ー ル の reward weakened も し て い た. こ の results は mu OR owe loss マ ウ ス が ア ル コ ー ル dependent disease に お け る オ ピ オ イ ド god 経 伝 cut を Ming da の service ら か に す る で, useful な モ デ ル と な り う る こ と を in stopping し て い る.

项目成果

Kobayashi T, et al.: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135. 313-322 (2002)

Kobayashi T 等人：“内源性非洲爪蟾卵母细胞腺苷受体的功能表征”Br J Pharmacol。

Ikeda K, et al.: "Comparison of two intracranial self-stimulation (ICSS) paradigms in C57BL/6 mice : head-dipping and place-learning"Behav Brain Res. 126(1-2). 49-56 (2001)

Ikeda K 等人：“C57BL/6 小鼠中两种颅内自刺激 (ICSS) 范例的比较：低头和地点学习”Behav Brain Res。

Yuyama K, et al: "Resistance of PC12 cells against nitric oxide (NO)-induced toxicity in long-term culture : implication of neuronal NO synthase expression"Neurosci Lett. 309. 169-172 (2001)

Yuyama K 等人：“PC12 细胞对长期培养中一氧化氮 (NO) 诱导的毒性的抵抗：神经元 NO 合酶表达的含义”Neurosci Lett。

Yamamoto H, et al.: "Multiple pathways of sigmal receptor ligand uptakes into primary cultured neuronal cells"Eur J Pharmacol. 425. 1-9 (2001)

Yamamoto H 等人：“信号受体配体摄取进入原代培养神经元细胞的多种途径”Eur J Pharmacol。

Hall S, et al.: "Ethanol consumption and reward are decreased in mu-opiate receptor knockout mice"Psychopharmacol. 154. 43-45 (2001)

Hall S 等人：“mu-阿片受体敲除小鼠的乙醇消耗和奖励减少”Psychopharmacol。