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ジテルペン配糖体をツールとする細胞内信号伝達経路の解析と制御

以二萜糖苷为工具分析和控制细胞内信号转导通路

基本信息

批准号：
18032047
负责人：
加藤修雄
金额：
$ 3.58万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032047/
关键词：
ジテルペン配糖体コチレニン抗がん活性フシコクシン構造活性相関 14-3-3 タンパク質細胞内シグナル伝達タンパク質間相互作用細胞内信号伝達 14-3-3タンパク質抗がん剤細胞分化誘導活性

项目摘要

14-3-3タンパク質は、真核細胞生物に普遍的に高い保存性を持って存在し、Ser/Thr kinaseが関与する細胞内信号伝達経路上にあって、標的タンパク(200種以上)とリン酸化依存的に会合体を形成することで信号伝達を制御している。本課題においては、この14-3-3タンパク質複合体にさらに会合し、機能モデュレータとして働くジテルペン配糖体・コチレニン(CN)およびフシコクシン(FC)類を用いて信号伝達系を解析・制御することを主たる目的にした。CNおよびFCは、いずれも14-3-3たんぱく質とリン酸化たんぱく質(H^+-ATPase)の会合状態を安定化することで強い植物ホルモン様活性を示すことが知られているが、動物細胞に対する活性は異なり、前者のみがヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60)に対して分化誘導活性を示す。この活性の相違が、14-3-3たんぱく質とその共通認識配列であるRSXpSXPとの会合状態に対するCNとFCの効果の相違に起因すると考え、等温滴定熱量(ITC)測定によって評価した。14-3-3たんぱく質とRSHpSVPの2者会合体に対してCN/FCを滴下し、ITC測定を行ったところ、CNは3者会合体を形成することで2者会合体を安定化するが、FCはさらなる会合体を形成しないことが明らかになった。この結果をdocking studyによって考察した結果、FCの12位水酸基が3者会合体形成を阻害していることが予想された。以上を踏まえ、12-デオキシFC誘導体を合成し、HL-60に対する分化誘導活性を評価したところ、予想通りCNに匹敵する分化誘導活性が認められ、12位水酸基の有無が活性発現に決定的な要因となっていることを明らかにした。

14-3-3 Quality, universality of eukaryotic cell organisms, high preservation, existence, Ser/Thr The relationship between kinase and intracellular signaling More than one species) The acidification of the とリン depends on the に rendezvous を formation of the することで signal 伝达をcontrol している. This topic is about においては, この14-3-3 タンパク性综合にさらに合し, functional モデュレータとして働くジテルペンglucose Body・コチレニン(CN)およびフシコクシン(FC) class uses the signal to reach the system and analyzes and controls the main purpose. CNおよびFCは、いずれも14-3-3たんぱく性とリンacidifiedたんぱくquality (H^+-ATPase)'s rendezvous state is stabilized and stabilized.様ACTIVITY をshow すことが知られているが, animal cells に対するACTIVITY はdifferentなり, the former The differentiation-inducing activity of HL-60 leukemia cells of the anterior bone marrow is shown.このactiveの conflictが、14-3-3たんぱく性とその common understanding arrangement であるRSXpSXPとのrendezvous status The reason for the conflicting effect of CN and FC is the cause of the conflict, and the isothermal titration calorific value (ITC) measurement is the evaluation test. 14-3-3たんぱく性とRSHpSVPの2人合体に対してCN/FCをdroppingし、ITCmeasurementを行ったところ、CNは3 people are united together to form することで2 people are united to be stabilized するが, FC is a fusion unit to form しないことが明らかになった.このRESULTSをDocking studyによってinvestigationしたRESULTS, FCの12-position water acid group が3 person's aggregation form をHinder していることがyu want to された. The above をstep まえ, 12-デオキシFC inducer をsynthetic し, HL-60 に対する differentiation inducing activity を evaluation 価したところ, I think through CN The main factor that determines the activity of the 12-position water acid group and the presence or absence of the 12-position water acid group is the となっていることを明らかにした.