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ポリグルタミン変性蛋白質の核移行を制御する新規GTPaseの同定と機能解析

ポリグルタミン変性蛋白質の核移行を制御する新規GTPaseの同定と機能解析
一种控制多聚谷氨酰胺变性蛋白核输入的新型 GTP 酶的鉴定和功能分析
批准号：
18057022
负责人：
柳 茂
金额：
$4.1万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2006 至 2007
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18057022/
关键词：
ポリグルタミン病CRAG病態モデルマウスレンチウイルスベクター遺伝子治療病原性ataxin-3ポリグルタミンGTP結合蛋白質

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项目成果

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CRAGは、培養細胞において異常伸長したポリグルタミンをもつataxin-3と結合し、その分解を促進する役割を報告した。(J. Cell Biol., 2006)。しかしながら、生体内で本当に効果があるかどうかについてはわからなかった。そこで群馬大学の平井宏和教授らの研究グループと共同研究により、レンチウイルスベクターを用いた遺伝子導入法によりCRAGが脊髄小脳変性症の治療に応用できるのかどうかを病態モデルマウスを使って検討した。モデルマウスについては69回のCAG繰り返し配列をもつataxin-3遺伝子を小脳プルキンエ細胞だけに発現させるトランスジェニックマウス(脊髄小脳変性症モデルマウス)を作製した。このマウスは生後20日以降、よろよろと歩き、時にバランスを失って転がるという典型的な小脳失調の症状を示した。一方、ataxin-3凝集塊が蓄積している神経細胞におけるCRAGの機能を調べるために、CRAGを産生するレンチウイルスベクターを作製した。実際に、CRAG産生レンチウイルスベクターを生後21日〜25日の脊髄小脳変性症モデルマウスを小脳に接種したところ、2ケ月後にほ運動失調が大きく改善した。さらにプルキンエ細胞層の配列も一層に回復しており、樹状突起の伸長も観察された。ウイルスベクター接種2ケ月後のモデルマウスの小脳を調べたところ、プルキンエ細胞内の凝集塊はほとんど消失していた。今後、本研究の手法を用いて、脊髄小脳変性症患者の障害を受けている神経細胞にCRAGを発現させることで、変性している神経細胞が回復し、さまざまな症状の改善が期待される。
期刊论文(2)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics
DOI： 10.1038/sj.emboj.7601249
发表时间： 2006-08-09
期刊： EMBO JOURNAL
影响因子： 11.4
作者： [Yonashiro, Ryo, Ishido, Satoshi, Yanagi, Shigeru]
通讯作者： Yanagi, Shigeru
Lentivector-mediated rescue from cerebellar ataxia in a mouse model of spinocerebellar ataxia
DOI： 10.1038/embor.2008.31
发表时间： 2008-04-01
期刊： EMBO REPORTS
影响因子： 7.7
作者： [Torashima, Takashi, Koyama, Chiho, Hirai, Hirokazu]
通讯作者： Hirai, Hirokazu
ミトコンドリア膜上のユビキチン修飾の役割と病態解明
  • 批准号：
    23K27382
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 资助金额：
    $7.99万
  • 财政年份：
    2024
  • 负责人：
    柳 茂
  • 依托单位：
    Gakushuin University
ミトコンドリア膜上のユビキチン修飾の役割と病態解明
  • 批准号：
    23H02691
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 资助金额：
    $11.98万
  • 财政年份：
    2023
  • 负责人：
    柳 茂
  • 依托单位：
    Gakushuin University
新規核移行性GTPase CRAGによるレドックスシグナルの制御機構
ユビキチン化を介した損傷ミトコンドリアの排除機構
国内基金
海外基金
牡蛎过敏原Crag1蛋白热损伤结构变化及IgE相互作用热力学抑制机理研究