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ポリグルタミン変性蛋白質の核移行を制御する新規GTPaseの同定と機能解析

一种控制多聚谷氨酰胺变性蛋白核输入的新型 GTP 酶的鉴定和功能分析

基本信息

批准号：
18057022
负责人：
柳茂
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

CRAGは、培養細胞において異常伸長したポリグルタミンをもつataxin-3と結合し、その分解を促進する役割を報告した。(J. Cell Biol., 2006)。しかしながら、生体内で本当に効果があるかどうかについてはわからなかった。そこで群馬大学の平井宏和教授らの研究グループと共同研究により、レンチウイルスベクターを用いた遺伝子導入法によりCRAGが脊髄小脳変性症の治療に応用できるのかどうかを病態モデルマウスを使って検討した。モデルマウスについては69回のCAG繰り返し配列をもつataxin-3遺伝子を小脳プルキンエ細胞だけに発現させるトランスジェニックマウス(脊髄小脳変性症モデルマウス)を作製した。このマウスは生後20日以降、よろよろと歩き、時にバランスを失って転がるという典型的な小脳失調の症状を示した。一方、ataxin-3凝集塊が蓄積している神経細胞におけるCRAGの機能を調べるために、CRAGを産生するレンチウイルスベクターを作製した。実際に、CRAG産生レンチウイルスベクターを生後21日〜25日の脊髄小脳変性症モデルマウスを小脳に接種したところ、2ケ月後にほ運動失調が大きく改善した。さらにプルキンエ細胞層の配列も一層に回復しており、樹状突起の伸長も観察された。ウイルスベクター接種2ケ月後のモデルマウスの小脳を調べたところ、プルキンエ細胞内の凝集塊はほとんど消失していた。今後、本研究の手法を用いて、脊髄小脳変性症患者の障害を受けている神経細胞にCRAGを発現させることで、変性している神経細胞が回復し、さまざまな症状の改善が期待される。

CRAG reports abnormal elongation of cultured cells, including cell adhesion and cell decomposition. (J. Cell Biol., 2006)。しかしながら、生体内で本当に効果があるかどうかについてはわからなかった。Professor Hirokazu Hirai of Gunma University conducted joint research on the treatment of spinal cord diseases using the gene introduction method. The 69-loop CAG loop is configured to be ataxin-3, and the small loop is configured to be generated by the small loop. 20 days after the birth of the disease, the symptoms of the disease are shown. The accumulation of ataxin-3 aggregates in neurons regulates the function of CRAG and its production. At the time, CRAG produced a small amount of disease from 21 to 25 days after birth, and 2 months later, the movement disorder was greatly improved. The cell layer is arranged in the middle of the cell layer, and the dendritic process is elongated. 2 months after inoculation, the agglutinates in the cells disappear. In the future, we hope that the neurocyte CRAG will recover and the symptoms will be improved after the treatment of spinal cord disease.