神経回路形成の分子情報伝達システム

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私たちは神経回路形成を制御する反発因子セマフォリンのシグナル伝達機構に関与するCRAM(CRMP-5)の機能を中心に解析を行ってきた。このCRAM結合蛋白質の一つとしてGTPase蛋白質CRAG(CRAM-Associated GTPase)を同定した。CRAGはRas相同性のGTPase活性配列とN末端側にQ-rich領域、そしてC末端側に核移行シグナル配列を有し、主に神経組織に発現する。CRAGはセマフォリンや紫外線などの活性酸素種(ROS)を発生するストレス刺激により活性化して速やかに核移行し、ユビキチンを伴う核内封入体を形成する。また、CRAGはPMLと相互作用してPML bodyのドーナッツ様形態変化を誘導した。このCRAGの核内封入体がポリグルタミン病の病理所見に認められる核内封入体と類似性を示したことより、マシャドジャゼフ病患者脳におけるCRAGの局在を調べた結果、患者脳に特異的なCRAGの核内封入体が検出された。そこで、CRAGとPolyQの核移行との関連性について詳細に検討した結果、CRAGがPolyQと特異的に結合して核移行し、PolyQとPML bodyとの共局在およびPolyQの消失を誘導した。PolyQの消失はユビキチン-プロテアソーム系による分解であることが示唆される。CRAGはPolyQの細胞毒性を抑制する役割が推測される。CRAGがPolyQ核移行因子および消去因子であり、ポリグルタミン病の発症を負に制御する役割をもっていると考えられる。CRAGの発見はストレス応答、とくにROSを介するシグナル伝達において核ドメインの動態制御という新しい概念を提起するものである。