权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

神経回路形成の分子情報伝達システム

神经回路形成的分子信息传输系统

基本信息

批准号：
17021029
负责人：
柳茂
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17021029/
关键词：
脳神経脳神経疾患

项目摘要

私たちは神経回路形成を制御する反発因子セマフォリンのシグナル伝達機構に関与するCRAM(CRMP-5)の機能を中心に解析を行ってきた。このCRAM結合蛋白質の一つとしてGTPase蛋白質CRAG(CRAM-Associated GTPase)を同定した。CRAGはRas相同性のGTPase活性配列とN末端側にQ-rich領域、そしてC末端側に核移行シグナル配列を有し、主に神経組織に発現する。CRAGはセマフォリンや紫外線などの活性酸素種(ROS)を発生するストレス刺激により活性化して速やかに核移行し、ユビキチンを伴う核内封入体を形成する。また、CRAGはPMLと相互作用してPML bodyのドーナッツ様形態変化を誘導した。このCRAGの核内封入体がポリグルタミン病の病理所見に認められる核内封入体と類似性を示したことより、マシャドジャゼフ病患者脳におけるCRAGの局在を調べた結果、患者脳に特異的なCRAGの核内封入体が検出された。そこで、CRAGとPolyQの核移行との関連性について詳細に検討した結果、CRAGがPolyQと特異的に結合して核移行し、PolyQとPML bodyとの共局在およびPolyQの消失を誘導した。PolyQの消失はユビキチン-プロテアソーム系による分解であることが示唆される。CRAGはPolyQの細胞毒性を抑制する役割が推測される。CRAGがPolyQ核移行因子および消去因子であり、ポリグルタミン病の発症を負に制御する役割をもっていると考えられる。CRAGの発見はストレス応答、とくにROSを介するシグナル伝達において核ドメインの動態制御という新しい概念を提起するものである。

CRAM(CRMP-5) is a functional center for the analysis of the response factors associated with the formation of the neural loop. CRAG(CRAM-Associated GTase) is a protein that binds to CRAM. CRAG has the same GTase activity as Ras, which occurs in the Q-rich domain on the N-terminal side, and in the nuclear transition domain on the C-terminal side. CRAG is responsible for the generation of reactive acid species (ROS) by ultraviolet radiation, activation, nuclear migration, and formation of nuclear inclusions. CRAG and PML interact to induce morphological changes in the PML body. The nuclear inclusions of CRAG were identified by pathological findings of various diseases. The similarity of the nuclear inclusions was demonstrated by the results of the regulatory studies of CRAG and the identification of the nuclear inclusions specific to the patients. A detailed analysis of the relationship between CRAG and PolyQ nuclear migration was conducted. The results showed that CRAG and PolyQ specific nuclear migration, PolyQ and PML body interaction were induced by the disappearance of PolyQ. PolyQ's disappearance is the result of the decomposition of the system. CRAG inhibits the cytotoxicity of PolyQ. CRAG for PolyQ nuclear transition factor and elimination factor CRAG's development is based on the concept of dynamic control and response to ROS.