線溶系酵素群による骨髄内ニッチ制御機構

纤溶酶控制髓内生态位的机制

• 批准号: 18060013
• 负责人: HEISSIG Beate
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060013/
• 关键词: マトリックスメタロプロテイナーゼ; プラスミノーゲン; 線維素溶解系; プラスミン; Kit-ligand; 血管新生ニッチ; 血管内皮増殖因子; 組織型プラスミノーゲンアクチベーター; プラスミノーゲンアクチベータ受容体; 顆粒球コロニー刺激因子; ケモカイン; トロンボポイエチン

本研究では、骨髄内外の細胞動員あるいは浸潤を制御するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性化機構における線維素溶解系(線溶系)因子プラスミノーゲン(Plg)/プラスミンの機能解析、また骨髄由来細胞の動員ないしは生着過程における骨髄内細胞外環境構成の解明を目標としている。今年度、研究代表者らはまずPlg遺伝子欠損マウス(Plg-/-)とその野生型を使用し、生体骨髄中のストローマを主とした微小環境において潜在酵素ProMMPからのMMPの生成が、Plg/プラスミン系によって制御されていることを確認した。さらにこれらのマウスに一定量の抗がん剤を投与した際、Plg-/-では骨髄組識再生に著しい障害が存在し、生存率にも有意な差が生じること、さらにこの原因としてPlg-/-生体の細胞外環境を構成する骨髄ストローマでは、MMPの活性化障害とこれに伴う造血因子Kit-ligandのプロセシングが抑制されていることを明らかにした。これらの実験結果から代表者らは、組織型Plgアクチベーター(tPA)を使用することによる線溶系の活性化を通じて、MMP活性化、Kit-ligand分泌の亢進を誘導し、骨髄ストローマの活性化と骨髄細胞の分化増殖が促進されることを示した。本研究によって生体内における線溶系の亢進は、MMPの活性化に直結すること、Kit-ligand等の細胞増殖因子の分泌、さらには血管新生、組織再生を促進していること、また前年度で報告した各種組織再生関連ニッチの構成細胞の末梢組織への動員及び浸潤も線溶系因子の活性化によって制御されている可能性も示唆された。従って本研究成果は、骨髄内の細胞外環境が、生体に加わる様々な生理学的ストレスに対応して、骨髄細胞の分化増殖を制御する生命機能維持中枢の一翼、生体内ホメオスタシス維持機能を担っていることを証明したと言える。

The purpose of this study is to elucidate the structure of the cell outer environment in bone marrow by analyzing the function of the retinolysin (Plg)/retinolysin (MMP) activation mechanism and the origin of cell mobilization in bone marrow. This year, the research representative confirmed the use of Plg gene deficiency protein (Plg-/-) and wild-type protein in vivo and in vivo, and the production and control of potential enzyme ProMMP in microenvironment. When a certain amount of anti-tumor agent is administered, Plg-/-is present as a barrier to bone tissue regeneration, and the survival rate is intentionally poor. The results of these studies indicate that the activation of cytosol, MMP activation, and Kit-ligand secretion is induced, and the activation of osteoblasts and the differentiation of osteoblasts are promoted. This study was conducted to investigate the activation of MMP in vivo, the secretion of cell growth factors such as MMP and Kit-Ligand, and the promotion of angiogenesis and tissue regeneration. The results of this study demonstrate that the outer cell environment in the bone and the physiological factors affecting the growth and differentiation of bone cells play a role in the maintenance of life functions in the body.

项目成果

Novel functions for a fibrinolytic pathway in controlling hematopoiesis

纤溶途径控制造血的新功能

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell Stem Cell 1
• 作者: Heissig B;et. al.
• 通讯作者: et. al.

骨髄血管ニッチの機能解析

骨髓血管微环境的功能分析

• 发表时间: 2006
• 期刊: 分子細胞治療 5
• 作者: Sugiki;T. et al.;Kanatsu-shinohara et al.;Fietz Thomas;Kanatsu-shinohara et al.;David K. Jin;Kanatsu-shinohara et al.;服部浩一;Fujino et al.;秋山晴代
• 通讯作者: 秋山晴代

Molecular regulation of post-natal angiogenesis: mechanisms and herapeutic implications. MMP triggers the angiogenic switch during vascular remodeling and tissue formation

产后血管生成的分子调节：机制和治疗意义。

• 发表时间: 2008
• 作者: 服部 浩一;et. al.;Fietz Thomas;David K. Jin;秋山晴代;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一

Novel functions for fibrinolytic pathway in controling hematopoiesis.

纤溶途径在控制造血过程中的新功能。

• 发表时间: 2007
• 作者: Hattori;K
• 通讯作者: K

マトリックスメタロプロテイナーゼを起点とした血管新生制御機構-血管新生における骨髄由来細胞動員の意義-

源自基质金属蛋白酶的血管生成控制机制 - 骨髓来源细胞募集在血管生成中的意义 -

• 发表时间: 2008
• 期刊: 医学のあゆみ 223
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi;服部浩一;Kerbel RS;Nishikii H;Hattori K;服部浩一;服部浩一;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一