ヘリコバクター・ピロリVacA毒素の毒性発現機序

幽门螺杆菌VacA毒素的毒性表达机制

• 批准号: 19041060
• 负责人: 平山 壽哉
• 金额: $ 9.98万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19041060/
• 关键词: ヘリコバクター・ピロリ; VacA; 細菌毒素; 毒性発現; サイトカイン産生; 細胞死; 細菌由来病原因子; 遺伝子多型

VacAによって炎症反応に関わる誘導型シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現がAZ-521細胞で亢進した。また、炎症性サイトカインであるIL-8について調べた結果、末梢血CD14^+細胞のみならず、単球系細胞を含む数種の細胞でVacAによるIL-8の産生誘導を認めた。これらの現象はいずれもVacAによってp38 PK/ATF-2経路が活性化されたことに起因することが昨年度までに判明した。一方、β-cateninはカドヘリンと共に細胞接着因子として働く外に、細胞増殖に関わるタンパクの発現を誘導する発癌促進因子のひとつでもある。またβ-cateninは、Wnt経路およびPI3K/Akt経路の構成分子として、GSK3やAPCといった癌抑制因子と複合体を形成して細胞増殖などの調節に関わっている。そこで、VacAによるPI3K/Akt経路の活性化とその経路の下流にあるGSK3β/β-catenin複合体の形成に及ぼす影響を調べるとともに、VacA欠損株を用いた感染実験においても同様な影響を解析した。VacAはAZ-521細胞においてPI3K/Akt経路を活性化し、Aktの下流にあるGSK3βをリン酸化して、GSK3βを不活化することが示唆された。さらにGSK3β/β-catenin複合体の解離が起こり、β-cateninの核内移行が促され、それによる転写が促進した。また感染実験においても、野生株において認められたPI3K/Akt経路の活性化とGSK3β/β-catenin複合体の解離が、VacA欠損株では認められなかった。従って、VacAはPI3K/Aktの活性化を介して胃粘膜細胞の増殖にも関わっていることを示唆していたが、p38MAPK/ATF-2経路とは独立していた。

VacA is involved in the induction of inflammatory response and the development of COX-2 in AZ-521 cells. The results of IL-8 regulation in inflammatory cells, CD14 + cells in peripheral blood, and induction of IL-8 production in several cell lineages including VacA were identified. The cause of this phenomenon was identified by the activation of the p38 PK/ATF-2 pathway. One side, β-catenin protein, co-expression of cell adhesion factors, cell proliferation, cell development and induction of cancer promotion factors.β-catenin, Wnt pathway and PI3K/Akt pathway are involved in the regulation of cell proliferation through the formation of GSK3APC and tumor suppressor complexes. The activation of PI3 K/Akt pathway in the downstream of GSK3β/β-catenin complex and its influence on the regulation of PI3 K/Akt pathway in the downstream of GSK3β/β-catenin pathway were analyzed. VacA is responsible for activating the PI3K/Akt pathway in AZ-521 cells, and for activating the GSK3β pathway downstream of Akt. The dissociation of GSK3 β/β-catenin complex, the intracellular migration of β-catenin, and the transcription of β-catenin are promoted. Activation of PI3K/Akt pathway, dissociation of GSK3β/β-catenin complex, VacA deficient strain The activation of PI3K/Akt in gastric mucosa cells is mediated by p38MAPK/ATF pathway.

项目成果

Molecular characterization of Helicobacter pylori VacA-induction of IL-8 in U937 cells reveals a prominent role for p38MAP kinase in ATF-2, CREB and NF K B activation.

U937 细胞中幽门螺杆菌 VacA 诱导 IL-8 的分子特征揭示了 p38MAP 激酶在 ATF-2、CREB ​​和 NF K B 激活中的重要作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Immunol. 180
• 作者: Hisatsune J;Kurazono H;Yamasaki E
• 通讯作者: Yamasaki E

Enhanced expression of CCL20 in human Helicobacter pylori-associated gastritis.

• DOI: 10.1016/j.clim.2008.09.016
• 发表时间: 2009-03
• 期刊: Clinical immunology (Orlando, Fla.)
• 作者: Yoshida A;Isomoto H;Hisatsune J;Nakayama M;Nakashima Y;Matsushima K;Mizuta Y;Hayashi T;Yamaoka Y;Azuma T;Moss J;Hirayama T;Kohno S
• 通讯作者: Kohno S

Helicobacter pylori VacA-induced Inhibition of GSK3 through the PI3K/Akt Signaling Pathway

• DOI: 10.1074/jbc.m806981200
• 发表时间: 2009-01-16
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Nakayama, Masaaki;Hisatsune, Junzo;Hirayama, Toshiya
• 通讯作者: Hirayama, Toshiya

Helicobacter pylori VacA increases IL-8 production by p38 MAPK activation via intracellular Ca 2+-release, leading to ATF-2, CREB and NF-kB activation

幽门螺杆菌 VacA 通过胞内 Ca 2 释放激活 p38 MAPK，从而增加 IL-8 的产生，从而导致 ATF-2、CREB ​​和 NF-kB 激活

• 发表时间: 2008
• 作者: Toshiya Hirayama;Junzo Hisatsune;Hisao Kurazono;Hajime Isomoto;Joel Moss
• 通讯作者: Joel Moss

Involvement of VAMP7 in Human Gastric Epithelial Cell Vacuolation Induced by Helicobacter pylori-produced VacA

VAMP7 参与幽门螺杆菌产生的 VacA 诱导的人胃上皮细胞空泡形成

• 期刊: Infection And Immunity (in press)
• 作者: Mashima H;Suzuki J;Hirayama T;Yoshikumi Y;Ohno H;Ohnishi H;Yasuda H;Fujita T;Omata M.
• 通讯作者: Omata M.