細胞増殖・死の制御と癌の悪性化におけるクラスIIIPI3キナーゼの役割

III 类 PI3 激酶在细胞增殖/死亡控制和癌症恶性肿瘤中的作用

• 批准号: 20013006
• 负责人: 佐々木 雄彦
• 金额: $ 9.41万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013006/
• 关键词: リン脂質; イノシトールリン脂質; 前立腺; 発癌; 脂質; 細胞増殖

イノシトールリン脂質は、多様な蛋白質の活性や細胞内局在を調節することで、増殖、アポトーシス、細胞運動などを制御する。これら細胞応答の異常は、無限に増殖し、浸潤・転移に至る癌細胞の特性の発現へと繋がるものと考えられる。ホスファチジルイノシトール3リン酸はオートファジー、栄養シグナル伝達、小胞輸送等への関与が示唆されるPIs分子種であるが、癌の発生や悪性化におけるこの脂質の役割は不明である。本研究では、ホスファチジルイノシトール3リン酸生成酵素であるクラスIII PI3K (PIK3aC3)が細胞の増殖・生存の制御において果す役割を紐解くとともに、発癌と浸潤・転移におけるPIK3aC3の寄与をマウス個体レベルの解析から明らかにする。癌抑制遺伝子であるPTENの欠損による前立腺がんの発症は、PIK3aC3の遺伝子欠損により抑制された。PIK3aC3のプロダクトであるホスファチジルイノシトール3リン酸が、PTENの欠損によって細胞内に蓄積するか否かを検討した。PTEN遺伝子を欠損するマウス胚性線維芽細胞(MEF)を[3H]イノシトールでメタボリックラベルし、脂質を抽出後にHPLCで解析したが、ホスファチジルイノシトール3リン酸レベルの顕著な変化は確認されていない。一方PIK3aC3遺伝子欠損MEFではそのレベルは低下していた。これらの結果は、少なくともMEFにおいては、PIK3aC3がPTENと脂質産物レベルで拮抗的に働くことはないことを示している。今後、前立腺上皮細胞内のホスファチジルイノシトール3リン酸動態を生体レベルで解析するなどして、PIK3aC3欠損による癌抑制のメカニズムを解明したい。

イ ノ シ ト ー ル リ ン lipid は, many others な の activity bureau in を や cell regulate す る こ と で, raised colonization, ア ポ ト ー シ ス, cell movement な ど を suppression す る. こ れ ら abnormal cells 応 answer の は, infinite し に raised colonization, infiltration, planning to move に る cancer の features の 発 now へ と 繋 が る も の と exam え ら れ る. ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3 リ ン acid は オ ー ト フ ァ ジ ー, tech students.their ownship シ グ ナ ル 伝 da, vesicular transport へ の masato and が in stopping さ れ る PIs molecules of で あ る が, cancer の 発 raw や 悪 sexualising に お け る こ の lipid の service cut は unknown で あ る. In this study, で ホスファチジ, ホスファチジ ホスファチジ ノシト ノシト ノシト リ 3リ <e:1> acidogenic enzymes である ラス ラスIII PI3K (PIK3aC3) が cell の raised colonization, survival の suppression に お い て fruit す "を cut new solution く と と も に, と 発 carcinoma infiltration, planning to move に お け る PIK3aC3 の send を マ ウ ス individual レ ベ ル の parsing か ら Ming ら か に す る. Traces of cancer inhibition 伝 son で あ る PTEN の owe loss に よ る front gland が ん の 発 disease は, PIK3aC3 の heritage 伝 son owe loss に よ り inhibit さ れ た. PIK3aC3 の プ ロ ダ ク ト で あ る ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3 リ ン acid が, PTEN の owe loss に よ っ て intracellular accumulation of に す る か no か を beg し 検 た. Traces of PTEN 伝 を son owe loss す る マ ウ ス embryonic line d bud cells (MEF) を [3 h] イ ノ シ ト ー ル で メ タ ボ リ ッ ク ラ ベ ル pump, lipid を し に HPLC で after parsing し た が, ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3 リ ン acid レ ベ ル の 顕 the な variations change は confirm さ れ て い な い. One side of PIK3aC3 has a 伝 subunit that is in short supply, MEFで で そ そ <s:1> レベ レベ <e:1> is low, and <s:1> て た た た is low. は こ れ ら の results, less な く と も MEF に お い て は, PIK3aC3 が PTEN と lipid product レ ベ ル で antagonism against the に 働 く こ と は な い こ と を shown し て い る. In the future, before the glandular epithelium cells の ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3 リ ン acid dynamic を raw body レ ベ ル で parsing す る な ど し て, PIK3aC3 owe damage に よ る cancer inhibition の メ カ ニ ズ ム を interpret し た い.

项目成果

Sequential regulation of DOCK2 dynamics by two phospholipids during neutrophil chemotaxis.

• DOI: 10.1126/science.1170179
• 发表时间: 2009-04-17
• 期刊: Science (New York, N.Y.)
• 作者: Nishikimi A;Fukuhara H;Su W;Hongu T;Takasuga S;Mihara H;Cao Q;Sanematsu F;Kanai M;Hasegawa H;Tanaka Y;Shibasaki M;Kanaho Y;Sasaki T;Frohman MA;Fukui Y
• 通讯作者: Fukui Y

A voltage-sensing phosphatase, Ci-VSP, which shares sequence identity with PTEN dephosphorvlates phosphatidvlinositol 4.5-bisnhosrohate

电压感应磷酸酶 Ci-VSP 与 PTEN 具有相同的序列，可将磷脂酰肌醇 4.5-bisnhosrohate 去磷酸化

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc. Natl. Acad. Sci 105
• 作者: Iwasaki;H. et.al.
• 通讯作者: H. et.al.

CD28 provides T-cell costimulation and enhances PI3K activity at the immune synapse independently of its capacity to interact with the p85/p 110 heterodimer

• DOI: 10.1182/blood-2007-08-108050
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Garcon, Fabien;Patton, Daniel T.;Okkenhaug, Klaus
• 通讯作者: Okkenhaug, Klaus

Allergic airway hyperresponsiveness, inflammation, and remodeling do not develop in phosphoinositide 3-kinase γ-deficient mice

磷酸肌醇 3-激酶 γ 缺陷小鼠不会出现过敏性气道高反应性、炎症和重塑

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Allergy Clin Immunol. 123
• 作者: Takeda M.;et al.
• 通讯作者: et al.

In vivo Role of Inositol Polyphosphate Phosphatase 4A

肌醇多磷酸磷酸酶 4A 的体内作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Sasaki;T.
• 通讯作者: T.