細胞増殖・死の制御と癌の悪性化におけるクラスIIIPI3キナーゼの役割

III 类 PI3 激酶在细胞增殖/死亡控制和癌症恶性肿瘤中的作用

• 批准号: 20013006
• 负责人: 佐々木 雄彦
• 金额: $ 9.41万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013006/
• 关键词: リン脂質; イノシトールリン脂質; 前立腺; 発癌; 脂質; 細胞増殖

イノシトールリン脂質は、多様な蛋白質の活性や細胞内局在を調節することで、増殖、アポトーシス、細胞運動などを制御する。これら細胞応答の異常は、無限に増殖し、浸潤・転移に至る癌細胞の特性の発現へと繋がるものと考えられる。ホスファチジルイノシトール3リン酸はオートファジー、栄養シグナル伝達、小胞輸送等への関与が示唆されるPIs分子種であるが、癌の発生や悪性化におけるこの脂質の役割は不明である。本研究では、ホスファチジルイノシトール3リン酸生成酵素であるクラスIII PI3K (PIK3aC3)が細胞の増殖・生存の制御において果す役割を紐解くとともに、発癌と浸潤・転移におけるPIK3aC3の寄与をマウス個体レベルの解析から明らかにする。癌抑制遺伝子であるPTENの欠損による前立腺がんの発症は、PIK3aC3の遺伝子欠損により抑制された。PIK3aC3のプロダクトであるホスファチジルイノシトール3リン酸が、PTENの欠損によって細胞内に蓄積するか否かを検討した。PTEN遺伝子を欠損するマウス胚性線維芽細胞(MEF)を[3H]イノシトールでメタボリックラベルし、脂質を抽出後にHPLCで解析したが、ホスファチジルイノシトール3リン酸レベルの顕著な変化は確認されていない。一方PIK3aC3遺伝子欠損MEFではそのレベルは低下していた。これらの結果は、少なくともMEFにおいては、PIK3aC3がPTENと脂質産物レベルで拮抗的に働くことはないことを示している。今後、前立腺上皮細胞内のホスファチジルイノシトール3リン酸動態を生体レベルで解析するなどして、PIK3aC3欠損による癌抑制のメカニズムを解明したい。

The activity of lipids and proteins in the cell is regulated by the regulation of proliferation, cell movement and metabolism. The abnormal response of these cells, unlimited proliferation, invasion, migration, and the characteristics of cancer cells are examined. The relationship between PIs molecular species, cancer development, and cell transport is unknown. In this study, PIK3aC3 and PIK3aC3 were used to analyze cell growth and survival. Cancer suppressor gene PTEN gene deficiency, tumor suppressor gene PIK3aC3 gene deficiency P1K3aC3 is a protein that accumulates in cells without damage. PTEN gene is not damaged, it is embryonic line germ cell (MEF). After extraction of lipid, it is analyzed by HPLC. A PIK3aC3 gene is deficient in MEF. The results are as follows: MEF, PIK3aC3, PTEN and lipid products are antagonistic to MEF. In the future, the mechanism of tumor suppression in the epithelial cells of the prostate gland will be clarified by analyzing the dynamics of PIK3aC3 in vivo

项目成果

Sequential regulation of DOCK2 dynamics by two phospholipids during neutrophil chemotaxis.

• DOI: 10.1126/science.1170179
• 发表时间: 2009-04-17
• 期刊: Science (New York, N.Y.)
• 作者: Nishikimi A;Fukuhara H;Su W;Hongu T;Takasuga S;Mihara H;Cao Q;Sanematsu F;Kanai M;Hasegawa H;Tanaka Y;Shibasaki M;Kanaho Y;Sasaki T;Frohman MA;Fukui Y
• 通讯作者: Fukui Y

A voltage-sensing phosphatase, Ci-VSP, which shares sequence identity with PTEN dephosphorvlates phosphatidvlinositol 4.5-bisnhosrohate

电压感应磷酸酶 Ci-VSP 与 PTEN 具有相同的序列，可将磷脂酰肌醇 4.5-bisnhosrohate 去磷酸化

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc. Natl. Acad. Sci 105
• 作者: Iwasaki;H. et.al.
• 通讯作者: H. et.al.

CD28 provides T-cell costimulation and enhances PI3K activity at the immune synapse independently of its capacity to interact with the p85/p 110 heterodimer

• DOI: 10.1182/blood-2007-08-108050
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Garcon, Fabien;Patton, Daniel T.;Okkenhaug, Klaus
• 通讯作者: Okkenhaug, Klaus

Allergic airway hyperresponsiveness, inflammation, and remodeling do not develop in phosphoinositide 3-kinase γ-deficient mice

磷酸肌醇 3-激酶 γ 缺陷小鼠不会出现过敏性气道高反应性、炎症和重塑

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Allergy Clin Immunol. 123
• 作者: Takeda M.;et al.
• 通讯作者: et al.

In vivo Role of Inositol Polyphosphate Phosphatase 4A

肌醇多磷酸磷酸酶 4A 的体内作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Sasaki;T.
• 通讯作者: T.