がん抑制遺伝子産物PTENとホスホイノシチドによる細胞運動制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

ホスファチジルイノシトールのイノシトール環3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受けた8種類のホスホイノシチド(PIs)は,脂質性シグナル分子として個々に固有の機能を持ち,多様な細胞応答を制御する。我々は,種々の細胞外シグナル分子によって活性化されてPI(3,4,5)P3 (PIP3)を産生するPI3Kや,PIP3を脱リン酸化して分解するがん抑制遺伝子産物PTEN,SHIP1,SHIP2の遺伝子欠損マウス、さらにホスファチジルイノシトール二リン酸の代謝酵素欠損マウスを世界に先駆け作製・解析した。その結果,これらの酵素が個体内においても種々の細胞応答制御に重要であり,その欠損はがんなどの様々な疾病へとつながることを見出している。本研究では,がん抑制遺伝子産物PTEN欠損マウスをはじめとしたPIs代謝酵素ノックアウトマウスと,最近開発したPIs可視化マウスを用いて,がんの浸潤と転移に関連する細胞遊走運動のPIsによる制御機構を解析した。本年度新たに導入した細胞遊走解析系では、これまでに用いていたZigmond chamber系で得られた結果とは若干異なる結果が得られた。即ちPTEN以外のPIP3分解酵素も積極的に細胞遊走制御に関与することを示す知見を得た。この酵素は、急性骨髄性白血病細胞で変異が認められる分子である。PIP3可視化マウス由来細胞を用いた解析の結果、この酵素は遊走細胞の先導端へのPIP3の局在化を規定する酵素であった。この他、当初の実施計画に記したPI(3,4)P2代謝酵素欠損マウスの樹立に成功し、顕著な表現型を見出し、また、PI(3,4)P2特異的可視化マウスとPI(3)P特異的可視化マウスの作製とホモ接合体系統の樹立を完了した。このように,医学的にも学術的にも意義を持つ新規の知見と解析ツールを今年度の研究で得ることができた。