がん抑制遺伝子産物PTENとホスホイノシチドによる細胞運動制御機構の解明

阐明抑癌基因产物PTEN和磷酸肌醇的细胞运动控制机制

• 批准号: 16022207
• 负责人: 佐々木 雄彦
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022207/
• 关键词: イノシトールリン脂質; 細胞走化性; がん転移

ホスファチジルイノシトールのイノシトール環3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受けた8種類のホスホイノシチド(PIs)は,脂質性シグナル分子として個々に固有の機能を持ち,多様な細胞応答を制御する。我々は,種々の細胞外シグナル分子によって活性化されてPI(3,4,5)P3 (PIP3)を産生するPI3Kや,PIP3を脱リン酸化して分解するがん抑制遺伝子産物PTEN,SHIP1,SHIP2の遺伝子欠損マウス、さらにホスファチジルイノシトール二リン酸の代謝酵素欠損マウスを世界に先駆け作製・解析した。その結果,これらの酵素が個体内においても種々の細胞応答制御に重要であり,その欠損はがんなどの様々な疾病へとつながることを見出している。本研究では,がん抑制遺伝子産物PTEN欠損マウスをはじめとしたPIs代謝酵素ノックアウトマウスと,最近開発したPIs可視化マウスを用いて,がんの浸潤と転移に関連する細胞遊走運動のPIsによる制御機構を解析した。本年度新たに導入した細胞遊走解析系では、これまでに用いていたZigmond chamber系で得られた結果とは若干異なる結果が得られた。即ちPTEN以外のPIP3分解酵素も積極的に細胞遊走制御に関与することを示す知見を得た。この酵素は、急性骨髄性白血病細胞で変異が認められる分子である。PIP3可視化マウス由来細胞を用いた解析の結果、この酵素は遊走細胞の先導端へのPIP3の局在化を規定する酵素であった。この他、当初の実施計画に記したPI(3,4)P2代謝酵素欠損マウスの樹立に成功し、顕著な表現型を見出し、また、PI(3,4)P2特異的可視化マウスとPI(3)P特異的可視化マウスの作製とホモ接合体系統の樹立を完了した。このように,医学的にも学術的にも意義を持つ新規の知見と解析ツールを今年度の研究で得ることができた。

ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル の イ ノ シ ト ー ル ring three, four, five a water base に acid reversible な リ ン acidification を by け た 8 kinds の ホ ス ホ イ ノ シ チ ド は (PIs), lipid sex シ グ ナ ル molecular と し て a 々 に inherent function of の を ち to have, more than others in な cells 応 answer を suppression す る. I 々 々, a 々 <s:1> extracellular シグナ によって molecule によって activated されてPI(3,4,5)P3 (PIP3) を produce す る PI3K や, PIP3 を リ off ン acidification し て decomposition す る が ん inhibit heritage 伝 zi chan PTEN, SHIP1 and SHIP2 の heritage 伝 son owe loss マ ウ ス, さ ら に ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル two リ の ン acid metabolism enzyme owe loss マ ウ ス を world に 駆 first け cropping, parsing し た. そ の results, こ れ ら の enzyme が within individual に お い て も kind 々 の cells 応 a suppression に important で あ り, そ の owe loss は が ん な ど の others 々 な disease へ と つ な が る こ と を see out し て い る. This study で は, が ん inhibit heritage 伝 zi chan content PTEN owe loss マ ウ ス を は じ め と し た PIs metabolic enzyme ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と, recently opened 発 し た PIs visualization マ ウ ス を with い て, が ん の infiltrating と planning move に masato even す る cells from flying の PIs に よ る system of the royal institution を parsing し た. This year's new た に import し た cell migration of parsing system で は, こ れ ま で に with い て い た Zigmond chamber are で should ら れ た results と は several different な る results ら が れ た. That is, in addition to ちPTEN, the <s:1> pip3-decomposing enzyme <e:1> actively controls the に cell migration に, and the する す とを shows す knowledge that を is た. <s:1> homologous enzyme で, acute myeloid leukemia cell で variation が recognition められる molecule である. PIP3 visualization マ ウ ス origin cells を using い た analytical の results, こ の enzyme は wandering cell の pilot side へ の PIP3 の bureau in turn を rules す る enzyme で あ っ た. こ の he, の be applied plan に remember し た PI (3, 4) P2 metabolic enzyme owe loss マ ウ ス の set に successful し を see し, phenotypes, 顕 な ま た, PI (3, 4) P2 specific visualization マ ウ ス と PI (3) P specific visual マ ウ ス の cropping と ホ モ の gametes system set up finished を し た. こ の よ う に, medical に も academic に も meaning を hold つ new rules の knowledge と parsing ツ ー ル を our の study で る こ と が で き た.

项目成果

Functional analysis of the tumor suppressor gene PTEN in murine B cells and keratinocytes.

小鼠 B 细胞和角质形成细胞中抑癌基因 PTEN 的功能分析。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem.Soc.Trans. 32
• 作者: H.Ijima;T.Takei;K.Kawakami;A.Suzuki
• 通讯作者: A.Suzuki

Differential roles for phosphoinositide 3-kinases, p110γ and p110δ, in lymphocyte chemotaxis and homing.

磷酸肌醇 3-激酶、p110γ 和 p110δ 在淋巴细胞趋化和归巢中的不同作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Immunol. 173
• 作者: H.Ijima;S.Murakami;T.Matsuo;T.Takei;T.Ono;K.Kawakami;K.Reif
• 通讯作者: K.Reif

Essential role for phospholipase D2 activation downstream of ERK MAP kinase in NGF-stimulated neurite outgrowth from PC12 cells.

ERK MAP 激酶下游磷脂酶 D2 激活在 NGF 刺激的 PC12 细胞神经突生长中发挥重要作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 278
• 作者: H.Ijima;S.Murakami;T.Matsuo;T.Takei;T.Ono;K.Kawakami;K.Reif;H.Watanabe
• 通讯作者: H.Watanabe

21世紀の胃の炎症学

21世纪的胃炎症

• 发表时间: 2004
• 作者: Amano;T.;Tamura;K.;堀江 泰夫
• 通讯作者: 堀江 泰夫

Hepatocyte-specific Pten deficiency results in steatohepatitis and hepatocellular carcinomas.

• DOI: 10.1172/jci20513
• 发表时间: 2004-06
• 期刊: The Journal of clinical investigation
• 作者: Y. Horie;A. Suzuki;E. Kataoka;Takehiko Sasaki;K. Hamada;J. Sasaki;K. Mizuno;G. Hasegawa