異物解毒システムの個人間変動要因に基づいた抗癌剤処方の最適化戦略の開発

基于异物排毒系统个体差异因素的抗癌药物处方优化策略制定

• 批准号: 20014005
• 负责人: 杉山 雄一
• 金额: $ 4.8万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20014005/
• 关键词: 薬学; 薬剤反応性; トランスポーター; 遺伝子多型; 抗がん剤; DNAメチル化

抗がん剤の体内動態に働くトランスポーターについて、ノックアウトマウスを用いた解析を行った。Mrp4は正常組織のほか血球細胞にも発現しており、局所のMrp4基質濃度を制御していることが報告されている。Mrp4(-/-)マウスにMTXおよび過去に報告のある6-mercaptopurineを投与し、有害作用の発現を野生型と比較した。6-mercaptopurineでは体重減少がノックアウトマウスで顕著であるのに対して、methotrexate投与による体重減少は野生型と同程度であった。Mrp3(-/-)において、抗がん剤の体内動態を検討した。irinotecanを投与した際に、血液中のiritenocan濃度は変わらないものの、SN-38濃度は顕著に減少した。SN-38を投与した場合には、SN-38の濃度には影響が見られなかった。In vitro試験では、肝臓内の加水分解活性、ならびにUGTによる抱合活性は、野生型マウスとMrp3(-/-)マウスと同定度であり、他の経路の発現変動は生じていないことを確認した。Sf9を用いたMrp3発現膜ベシクルにおいても、SN-38がMrp3基質となることを確認した。Mrp3の欠損による肝細胞内から血液中への排泄低下が、SN-38の血漿中濃度の低下によることが示唆された。同様に、抗がん剤raltitrexedについては、Mrp3(-/-)マウスでは血漿中からの消失が促進されており、Mrp3の欠損によりシヌソイド側の排出が低下したことにより、肝消失が促進されたものと考えている。Methotrexateの吸収低下が観察された小腸では、SN-38のグルクロン酸抱合体の基底膜側への排泄は低下したものの、SN-38自身の分泌は野生型と同定度であり、肝臓とはトランスポーターの寄与率が異なることが示唆された。

In the body, you can use the parsing method to analyze the data in the body. The normal tissue of Mrp4, the number of blood cells, the level of Mrp4, the level of blood cells, the levels of blood cells, blood cells and blood cells. Mrp4 (-

项目成果

ドセタキセルに誘起される骨髄抑制の重篤度を決定付ける薬物トランスポーターの機能解明

阐明决定多西紫杉醇诱导的骨髓抑制严重程度的药物转运蛋白的功能

• 发表时间: 2008
• 作者: 山田哲裕;他
• 通讯作者: 他

薬物動態関連遺伝子変異と臨床薬環

药代动力学相关基因突变与临床药物周期

• 发表时间: 2009
• 期刊: 治療学 28
• 作者: 山田哲裕;他
• 通讯作者: 他

Functional Characterization of Multidrug Resistance-Associated Protein 3 (Mrp3/Abcc3) in the Basolateral Efflux of Glucuronide Conjugates in the Mouse Small Intestine

• DOI: 10.1124/jpet.109.156943
• 发表时间: 2010-02-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kitamura, Yoshiaki;Kusuhara, Hiroyuki;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

The relationship between the docetaxel-induced neutropenia and functional importance of organic anion transporting polypeptide 1B3 (OATP1B3), multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2)

多西紫杉醇诱导的中性粒细胞减少症与有机阴离子转运多肽1B3（OATP1B3）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）功能重要性的关系

• 发表时间: 2009
• 作者: 山田哲裕;他
• 通讯作者: 他

DNA Methylation Profiles of Organic Anion Transporting Polypeptide 1B3 in Cancer Cell Lines

• DOI: 10.1007/s11095-010-0064-3
• 发表时间: 2010-03-01
• 期刊: PHARMACEUTICAL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Ichihara, Sayaka;Kikuchi, Ryota;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi