異物解毒システムの個人間変動要因に基づいた抗癌剤処方の最適化戦略の開発

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抗がん剤の体内動態に働くトランスポーターについて、ノックアウトマウスを用いた解析を行った。Mrp4は正常組織のほか血球細胞にも発現しており、局所のMrp4基質濃度を制御していることが報告されている。Mrp4(-/-)マウスにMTXおよび過去に報告のある6-mercaptopurineを投与し、有害作用の発現を野生型と比較した。6-mercaptopurineでは体重減少がノックアウトマウスで顕著であるのに対して、methotrexate投与による体重減少は野生型と同程度であった。Mrp3(-/-)において、抗がん剤の体内動態を検討した。irinotecanを投与した際に、血液中のiritenocan濃度は変わらないものの、SN-38濃度は顕著に減少した。SN-38を投与した場合には、SN-38の濃度には影響が見られなかった。In vitro試験では、肝臓内の加水分解活性、ならびにUGTによる抱合活性は、野生型マウスとMrp3(-/-)マウスと同定度であり、他の経路の発現変動は生じていないことを確認した。Sf9を用いたMrp3発現膜ベシクルにおいても、SN-38がMrp3基質となることを確認した。Mrp3の欠損による肝細胞内から血液中への排泄低下が、SN-38の血漿中濃度の低下によることが示唆された。同様に、抗がん剤raltitrexedについては、Mrp3(-/-)マウスでは血漿中からの消失が促進されており、Mrp3の欠損によりシヌソイド側の排出が低下したことにより、肝消失が促進されたものと考えている。Methotrexateの吸収低下が観察された小腸では、SN-38のグルクロン酸抱合体の基底膜側への排泄は低下したものの、SN-38自身の分泌は野生型と同定度であり、肝臓とはトランスポーターの寄与率が異なることが示唆された。