Establishment of a novel methodology for estimating pharmacological target occupancy and therapeutic dosage in Phase I clinical trials for drug development.

建立一种新的方法来估计药物开发的 I 期临床试验中的药理学靶点占有率和治疗剂量。

• 批准号: 22K19388
• 负责人: 杉山 雄一
• 金额: $ 3.74万
• 依托单位: Josai International University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19388/
• 关键词: 生理学的薬物速度論(PBPK)モデル; 非線形薬物動態; 標的介在性薬物動態(TMDD); 薬物動態学; 医療薬剤学; 薬理学; コンピューター科学; レギュラトリーサイエンス

生理学的薬物速度論(PBPK)モデルに薬理標的への結合過程を追加することで、低分子医薬品の薬物動態と薬効を正確に予測する新たな手法の確立を目指す。以下のように研究を進めている。 Target Mediated Drug Disposition（TMDD）を示す低分子薬としてボセンタン(BOS)、テルミサルタン（TLM）、ワルファリン(WAR)、複数のアンジオテンシンII酵素阻害剤（ACEIs）について解析している。BOS, TLM, ACEIsはほぼ全臓器の血管内皮細胞に、WARは肝臓実質細胞内のみに薬理標的蛋白が存在する。これら化合物のPBPKモデルは、文献から入手可能な in silico、in vitro、および臨床PKデータに基づいて構築した。青木康憲博士（現、アストラゼネカ社（スエーデン））と共同で開発したCluster Gauss Newton Method (CGNM)は、in vivo 臨床データを基にtop-downあるいはmiddle-out 解析を行い薬物動態パラメータや薬理標的結合パラメータを算出可能な方法である。CGNMを使用して、広い投与量範囲にわたって非線形PKプロファイルを示す論文データにあてはめ計算を行うことによりパラメータを最適化した。BOS, WARについては、血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットのみで、in vivo 薬理標的占有率の時間推移を記述できた。低用量からの薬物動態データを含めると、薬理標的結合関連パラメータの推測性が上昇することもわかった。TLMについても、同様に解析を進め、薬物動態の非線形性が、肝臓取り込みトランスポータ OATP1B3 の飽和のみならず、受容体であるアンジオテンシンII受容体結合の飽和も少なくとも一部、非線形薬物動態に関わることが示された。

Physiology of 薬 speed theory (PBPK) モ デ ル に 薬 principle underlying へ の process を additional す る こ と で, low molecular medicine 薬 の 薬 content dynamic と 薬 unseen す を に right to test new た る な gimmick の establish を refers す. The following ように ように studies を into めて る る. Target Mediated Drug Disposition (TMDD) を す in low molecular 薬 と し て ボ セ ン タ ン (BOS), テ ル ミ サ ル タ ン (TLM), ワ ル フ ァ リ ン (WAR), the plural の ア ン ジ オ テ ン シ ン II enzyme inhibitor against tonic (ACEIs) に つ い て parsing し て い る. In BOS, TLM, ACEIs, ほぼ ほぼ, <s:1> みに drug-targeted proteins are present in all visceral vascular endothelial cells に and WAR が in liver parenchymal cells する. こ れ ら compound の PBPK モ デ ル は, literature か ら starting may な in silico, in vitro, お よ び clinical PK デ ー タ に base づ い て build し た. (now, Dr Green MuKang xian ア ス ト ラ ゼ ネ カ club (ス エ ー デ ン)) common で と open 発 し た Cluster Gauss Newton Method (CGNM) は, the in vivo clinical デ ー タ を base に top - down あ る い は middle - out Analyze the dynamics of drugs in the を line パラメ タや タや pharmacological targets combined with パラメ タを タを to calculate the possible な methods である. CGNM を use し て, hiroo い cast and quantity van 囲 に わ た っ て nonlinear PK プ ロ フ ァ イ ル を shown す paper デ ー タ に あ て は め count を う こ と に よ り パ ラ メ ー タ を optimization し た. BOS, WAR に つ い て は, blood 薬 objects dynamic プ ロ フ ァ イ ル の み に base づ い て optimization さ れ た パ ラ メ ー タ セ ッ ト の み で, the in vivo 薬 principle underlying share を の time account で き た. Low dosage か ら の 薬 content dynamic デ ー タ を containing め る と combining masato, 薬 mark even パ ラ メ ー タ の speculative が rise す る こ と も わ か っ た. TLM に つ い て も, with others in analytical を into に め, 薬 dynamic の nonlinear が, liver is crucial to take り 込 み ト ラ ン ス ポ ー タ OATP1B3 の saturated の み な ら ず, let body で あ る ア ン ジ オ テ ン シ ン II by let body combined with less saturated も の な く と も a dynamic and nonlinear 薬 に masato わ る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Analysis of nonlinear pharmacokinetics of telmisartan using physiologically-based pharmacokinetics model incorporating target-mediated drug disposition (TMDD-PBPK model)

使用结合靶标介导药物处置的生理学药代动力学模型（TMDD-PBPK 模型）分析替米沙坦的非线性药代动力学

• 发表时间: 2023
• 作者: Toshiaki Tsuchitani;Atsuko Tomaru;Yasunori Aoki;Naoki Ishiguro;Yasuhiro Tsuda;Yuichi Sugiyama
• 通讯作者: Yuichi Sugiyama