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Establishment of a novel methodology for estimating pharmacological target occupancy and therapeutic dosage in Phase I clinical trials for drug development.

建立一种新的方法来估计药物开发的 I 期临床试验中的药理学靶点占有率和治疗剂量。

基本信息

批准号：
22K19388
负责人：
杉山雄一
金额：
$ 3.74万
依托单位：
Josai International University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生理学的薬物速度論(PBPK)モデルに薬理標的への結合過程を追加することで、低分子医薬品の薬物動態と薬効を正確に予測する新たな手法の確立を目指す。以下のように研究を進めている。 Target Mediated Drug Disposition（TMDD）を示す低分子薬としてボセンタン(BOS)、テルミサルタン（TLM）、ワルファリン(WAR)、複数のアンジオテンシンII酵素阻害剤（ACEIs）について解析している。BOS, TLM, ACEIsはほぼ全臓器の血管内皮細胞に、WARは肝臓実質細胞内のみに薬理標的蛋白が存在する。これら化合物のPBPKモデルは、文献から入手可能な in silico、in vitro、および臨床PKデータに基づいて構築した。青木康憲博士（現、アストラゼネカ社（スエーデン））と共同で開発したCluster Gauss Newton Method (CGNM)は、in vivo 臨床データを基にtop-downあるいはmiddle-out 解析を行い薬物動態パラメータや薬理標的結合パラメータを算出可能な方法である。CGNMを使用して、広い投与量範囲にわたって非線形PKプロファイルを示す論文データにあてはめ計算を行うことによりパラメータを最適化した。BOS, WARについては、血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットのみで、in vivo 薬理標的占有率の時間推移を記述できた。低用量からの薬物動態データを含めると、薬理標的結合関連パラメータの推測性が上昇することもわかった。TLMについても、同様に解析を進め、薬物動態の非線形性が、肝臓取り込みトランスポータ OATP1B3 の飽和のみならず、受容体であるアンジオテンシンII受容体結合の飽和も少なくとも一部、非線形薬物動態に関わることが示された。

Physical Velocity Theory of Physiology (PBPK) combined with the process of adding drug testing and dynamic testing of low molecular weight medical products is correct to determine the accuracy of new methods. The following studies are in progress. Target Mediated Drug Disposition (TMDD) shows low molecular weight (BOS), low molecular weight (TLM), complex molecular weight (WAR), complex molecular weight (ACEIs), enzyme blockage (ACEIs). The proteins of BOS, TLM, ACEIs complete apparatus, vascular endothelial cell, WAR liver cell, intracellular protein were present. It is possible to start with in silico, in vitro, and competition among PBPK compounds and literatures. Dr. Yasuki Aoki (at present, the information center) has jointly opened the Cluster Gauss Newton Method (CGNM) system and the in vivo machine. The basic top-down model middle-out has been used to analyze the dynamics of the product. The combination of the simulation data has been used to calculate the feasibility of the method. CGNM uses data, investment, and quantity ranges to compete with each other in the form of non-linear competition. This indicates that the calculation line is optimized. The percentage of BOS, WAR, and in vivo in blood was recorded as time went by. The combination of low-dose and low-dose chemicals, such as the combination of drugs and theories, is necessary to determine the accuracy of the system. The TLM test, the simultaneous analysis, the non-physical property, the liver test, the OATP1B3 test, the recipient test, the II recipient test, and the non-configuration device are displayed in this section.