脂質結合蛋白を介したカルシウムシグナロソームの制御機構

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【研究目的】StarD10/PCTP-Lはリン脂質輸送活性と膜リン脂質およびL型Ca^<2+>チャネル主サブユニットCa_v1.2に対する結合能を有する。我々はこれまでにStarD10IPCTP-Lが心房をはじめL型Ca^<2+>チャネルと共通の組織に発現しており、L型Ca^<2+>チャネルとの相互作用を介してCa^<2+>チャネル活性を調節し、心房筋細胞の興奮性の調節に関与することを見出してきた。よってStarD10/PCTP-LはL型Ca^<2+>チャネルを取り巻くカルシウムシグナロソームの一員として脂質関連シグナル分子を介したCa^<2+>チャネルの活性制御を担っていると考えられる。本研究の目的は、StarD10/PCTP-LおよびL型Ca^<2+>チャネルを含むカルシウムシグナロソームの構成分子を同定しリン脂質シグナル分子を介したCa^<2+>シグナル制御のメカニズムを解明することである。【平成21年度の進展状況】1)L型Ca^<2+>チャネル・StarD10/PCTP-L複合体と脂質シグナロソームとの機能的連関:Cav1.2との結合に関わるStarD10/PCTP-Lの分子内領域を検討したところ、脂質との結合および輸送を担うSTARTドメインがCav1.2との結合にcriticalな領域であることを見出した。さらにStarD10/PCTP-Lのリン脂質結合に重要なアミノ酸を同定し、この領域がCa^<2+>チャネルの機能制御に重要な役割を担うことを見出した。2)StarD10/PCTP-Lノックアウトマウスの解析:StarD10/PCTP-L欠損マウスの循環動態を解析し、心房筋細胞のCa^<2+>チャネルの局在と機能を解析し、この蛋白がCa<2+>シグナル調節に重要な役割を担うことを明らかにした。さらに、ノックアウトマウスの解析から、この蛋白が脂質代謝の制御においてたいへん重要な役割を担うことを見出した。