新規ヘルパーT細胞分画IL-21産生T細胞の自己免疫疾患における役割の解明

阐明新型辅助 T 细胞组分（产生 IL-21 的 T 细胞）在自身免疫性疾病中的作用

• 批准号: 20060005
• 负责人: 中島 裕史
• 金额: $ 6.27万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060005/
• 关键词: IL-21; Th17細胞; IL-6; master regulator; 自己免疫疾患; BTLA; Tfh細胞; master relator

自己免疫疾患の原因は依然不明であり、さらなる病態の解明と治療法の開発が急務である。近年、IL-21は自己免疫病態への関与が強く示唆されているTh17細胞から産生され、Th17細胞の自己増殖因子として機能することが報告された。しかし単細胞レベルでのIL-21産生細胞の同定法は開発されておらず、IL-21産生機構の詳細は不明であった。そこで本研究者はマウスIL-21の細胞内染色法を開発し、IL-21産生CD4陽性T細胞分化はTh17細胞分化とは異なる制御を受けていることを明らかにした(J.Exp.Med.2008)。さらに本研究者は、IL-21を産生することにより抗体産生を制御する濾胞ヘルパーT細胞(Tfh細胞)と、IL-21産生CD4陽性細胞の類似性を示唆した。さらに最近、Tfh細胞は抑制性副刺激分子であるBTLAを高発現していることが報告された。しかしTfh細胞の機能と分化におけるBTLAの役割は不明であった。そこで本研究者はBTLA欠損マウスと野生型マウスのnaive CD4陽性T細胞よりTfh細胞を誘導し、Tfh細胞におけるBTLAの役割を解析した。その結果、BTLA欠損Tfh細胞では野生型Tfh細胞に比べIL-21の産生が亢進していることを見出した。さらに細胞移入実験により、BTLA欠損Tfh細胞は抗原特異的IgG産生の誘導能が亢進していることを見出した。以上より、BTLAはTfh細胞からのIL-21産生とTfh細胞によるIL-21依存的な抗原特異的IgGの産生誘導を抑制している可能性が示唆された。現在、Tfh細胞におけるIL-21産生機構について更なる解析を進めている。本研究により、Tfh細胞の分化/活性化機構の詳細が明らかとなれば、その制御により自己免疫疾患の新たな治療法が開発されることが期待される。

The cause of my immune disease remains unknown, and the solution to the disease and the development of treatment are urgent. In recent years, IL-21 has been reported to be associated with autoimmune disease and its strong expression in Th17 cells. The identification of IL-21-producing cells in single cells was investigated, and the details of IL-21-producing mechanisms were unknown. We have developed an intracellular staining method for IL-21 and IL-21-induced CD4-positive T cell differentiation and differentiation into Th17 cells (J. Exp. Med. 2008). In addition, we demonstrated the similarity between IL-21 production and CD4-positive cells produced by IL-21 in the control of antibody production and T cells (Tfh cells). Recently, Tfh cells have been reported to have high levels of BTLA. The function and differentiation of Tfh cells are unknown. We analyzed BTLA deficiency and wild-type CD4-positive T cells induced by Tfh cells and BTLA activity induced by Tfh cells. As a result, BTLA deficient Tfh cells were found to be more productive than wild-type Tfh cells. The induction of antigen-specific IgG production by BTLA deficient Tfh cells has been shown to be enhanced. These findings suggest the possibility that BTLA inhibits IL-21 production by Tfh cells and the induction of IL-21-dependent antigen-specific IgG. Now, Tfh cells are producing IL-21. This study aims to clarify the mechanism of differentiation/activation of Tfh cells and to develop new therapeutic methods for autoimmune diseases.

项目成果

ゲラニルゲラニル化阻害による制御性T細胞の分化誘導およびその治療応用

抑制香叶基香叶基化诱导调节性T细胞分化及其治疗应用

• 发表时间: 2009

CD4陽性T細胞におけるIL-21産生制御機構

CD4阳性T细胞产生IL-21的控制机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 柏熊大輔;須藤明;岩本逸夫;中島裕史
• 通讯作者: 中島裕史

Development and characterization of IL-21-producing CD4+ T cells.

• DOI: 10.1084/jem.20072057
• 发表时间: 2008-06-09
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Suto A;Kashiwakuma D;Kagami S;Hirose K;Watanabe N;Yokote K;Saito Y;Nakayama T;Grusby MJ;Iwamoto I;Nakajima H
• 通讯作者: Nakajima H

c-Maf activates the promoter and enhancer of IL-21 gene while TGF-β inhibits c-Maf-induced IL-21 expression in CD4^+ T cells

c-Maf 激活 IL-21 基因的启动子和增强子，而 TGF-β 抑制 c-Maf 诱导的 CD4^+ T 细胞中的 IL-21 表达

• 发表时间: 2010
• 期刊: J.Leukoc.Biol. 87
• 作者: Hiramatsu Y;Suto A;Kashiwakuma D;Nakajima H;et al.
• 通讯作者: et al.

Protective roles of B and T lymphocyte attenuator(BTLA)in NKT cell-mediated experimental hepatitis

B 和 T 淋巴细胞衰减因子 (BTLA) 在 NKT 细胞介导的实验性肝炎中的保护作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: J.Immunol. 184
• 作者: Iwata A;Watanabe N;Oya Y;Owada T;Nakajima H.;et al.
• 通讯作者: et al.