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ポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御因子の解析

多聚谷氨酰胺疾病中变性蛋白入核调节因素分析

基本信息

批准号：
15016074
负责人：
柳茂
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016074/
关键词：
ポリグルタミン病 CRAG 小胞体ストレス GTPase活性活性酵素種

项目摘要

ポリグルタミン病は原因遺伝子の同定により新たに提唱された疾患群で、原因遺伝子の翻訳領域内にあるポリグルタミンをコードするCAGリピートが、患者において特異的に伸張していることが明らかにされた疾患群である。現在、ポリグルタミン鎖をもつ変性蛋白質が神経細胞内に核内封入体を形成して、神経細胞に対して障害性を引き起こすことが疾患発症機構に密接に関与していると考えられているが、ポリグルタミン変性蛋白質がどのようなメカニズムで核内に移行するのか全く不明である。私たちは神経回路網形成過程を制御する分子群の探索過程において、新規の神経特異的核内GTP結合蛋白質CRAGを同定した。CRAGは様々なストレスにより発生する活性酸素種に応答して、核内に移行して独特の核内封入体を形成することが示された。ポリグルタミン病との関連を調べた結果、CRAGはポリグルタミン変性蛋白質により生じる小胞体ストレスに伴って発生する活性酸素種に応答して活性化することが示された。また、CRAGは結合するシャペロン分子を介してポリグルタミン変性蛋白質を認識し、核移行シグナルを介してポリグルタミン変性蛋白質の核内移行を促進した。さらにCRAGは核内封入体を形成しGTPase活性を用いて、ユビキチン化を誘導し、プロテアソーム系による分解機構に関与していることなどが示された。実際に、Machado-Joseph病患者脳においてCRAGの異常集積が見いだされている。以上の結果より、CRAGはポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御因子および消去因子である可能性が強く示唆された。

The cause of the disease is the same as the cause of the disease. The cause of the disease is different from the cause of the disease. The cause of the disease is different from the cause of the disease. Now, there are many different kinds of proteins that are involved in the formation of nuclear inclusions in neurons, which are related to the formation of neurotoxic barriers in neurons, and which are closely related to the mechanism of disease development. The discovery of molecular groups that control the formation of the neural network and the identification of new neurospecific nuclear GTP-binding proteins CRAG CRAG is responsible for the production of active acid species and the formation of unique nuclear inclusions in the nucleus. The results showed that CRAG could activate the active acid species in the production of small cell protein. CRAG is a molecular mediator for the recognition of nuclear proteins and the promotion of nuclear migration of nuclear proteins. CRAG is involved in the formation of nuclear inclusions, the induction of GTase activity, and the decomposition of the system. In fact, the abnormal accumulation of CRAG in patients with Machado-Joseph disease can be seen in the middle of the treatment. The above results show that CRAG has a strong possibility to control the nuclear migration of different proteins in different diseases.