HIV特異的分泌型IgA誘導粘膜ワクチン開発へ向けての基礎研究

HIV特异性分泌型IgA诱导粘膜疫苗开发的基础研究

• 批准号: 15019029
• 负责人: 清野 宏
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019029/
• 关键词: 粘膜免疫; 粘膜ワクチン; AIDSワクチン; 分泌型IgA; 経鼻ワクチン; 経口ワクチン

粘膜免疫システムを駆使してHIVに対する第一線のバリアをその侵入門戸である生殖器粘膜に構築するには、経口・経鼻ワクチンが有効であり、その鍵を握っているのが粘膜免疫増強効果のある粘膜アジュバントや新型粘膜ワクチンデリバリーシステムの開発である。そこで第一世代としてコレラ毒素(CT)を無毒化した変異型(mCT)を開発した。さらに第二世代としてB.choshinensis発現ベクターを使ってmCTサブユニットと(mCT-A)と病原性大腸菌由来易熱性毒素のLT-Bサブユニット遺伝子(pNCMO2-LTB-mCTA)を発現しているキメラ分子(mCT-A/LT-B)を作成し、HIVをはじめとする各種ワクチン抗原特異的粘膜免疫増強効果について検討してきた。キメラ型ではCT-Bに比較してLT-Bが宿主細胞の発現する多数のリガンド分子(GM1,GM2,asialoGM1)に結合できる特徴をいかして、粘膜上皮細胞へのワクチン抗原などの送達効果の増強が期待できる。同キメラ型アジュバントの無毒性については腸管結紮ループ試験、cAMP誘導性試験などを併用して確認してきた。さらにキメラ型にもワクチン抗原に対して粘膜アジュバント効果がある事を確認した。次に第一世代のmCTに関してはマウスでの実験を終了し、将来のヒトへの応用を踏まえて霊長類での検討を開始した。HIVgp160をmCTと混合し、rhesus macaqueに経鼻投与すると、抗原特異的IgAと抗体が誘導出来る事が明らかになった。つまり、ヒトにより近い霊長類でもmCTを粘膜アジュバントとしてHIVワクチン候補抗原と一緒に経鼻免疫すると抗原特異的な粘膜系IgAと全身系IgG両方が誘導できる。今後は、HIV抗原特異的分泌型IgA(例:生殖器や腸管分泌液、唾液)や血清IgG抗体の中和効果を検討するさらにHIV特異的CTLの誘導に関しては生殖器や腸管上皮細胞間リンパ球(IEL)を分離解析する。

Mucosal immune response to HIV is the first line of entry into the genital mucosa, and the development of a new mucosal immune response to HIV is the development of mucosal immune response. The first generation of toxin-free (CT) In the second generation, B.choshinensis develops mCT (mCT-A), LT-B (mCT-B), pNCMO2-LTB-mCTA, HIV, and antigen-specific mucosal immune enhancement. Compared with CT-B, LT-B has the characteristics of binding to most of the molecules (GM1, GM2, asialoGM1) in host cell development, and enhanced delivery of antigens in mucosal epithelial cells is expected. A combination of the gut ligation test and the cAMP induction test was used to confirm the non-toxicity of the same type of drug. This is the first time I've ever seen a woman who's been in a coma. The first generation of mCT is the end of its history, and the future of mCT is the beginning of its history. HIVgp160 mCT mixed with rhesus macaque and antigen-specific IgA antibodies induced. In addition, the antigen-specific mucosal IgA and systemic IgG antibodies can be induced by HIV vaccine candidate antigens and antigen-specific nasal immunization. In the future, the neutralizing effect of HIV antigen-specific secretory IgA(e.g., genital and intestinal secretions, saliva) and serum IgG antibodies will be discussed, and the induction of HIV-specific CTL will be related to the isolation and analysis of genital and intestinal epithelial cells (IEL).

项目成果

Hagiwara, Y., Kiyono, H., et al.: "Protective mucosal immunity in aging is associated with functional CD4^+T cells in nasopharyngeal-associated lymphoreticular tissue."Journal of Immunology. 15. 1754-1762 (2003)

Hagiwara, Y.、Kiyono, H.等人：“衰老过程中的保护性粘膜免疫与鼻咽相关淋巴网状组织中的功能性 CD4+ T 细胞相关。”免疫学杂志。

Tamagawa, H., Kiyono, H., et al.: "Characteristics of claudin expression in follicle-associated epithelium of Peyer's patches : preferential localization of claudin-4 at the apex of the dome region."Lab.Invest.. 83. 1045-1053 (2003)

Tamakawa, H.、Kiyono, H. 等人：“派尔氏斑滤泡相关上皮细胞中claudin 表达的特征：claudin-4 在圆顶区域顶端的优先定位。”Lab.Invest.. 83。

Yuki, Y., Kiyono, H.2003.: "New generation of mucosal adjuvants for the induction of protective immunity."Rev.Med.Virol. 13. 293-310 (2003)

Yuki, Y., Kiyono, H.2003.：“用于诱导保护性免疫的新一代粘膜佐剂。”Rev.Med.Virol。

Boyaka, P.N., Kiyono, H., et al.: "Chimeras of labile toxin one and cholera toxin retain mucosal adjuvanticity and direct Th cell subsets via their B subunit."Journal of Immunology. 170. 454-462 (2003)

Boyaka, P.N.、Kiyono, H. 等人：“不稳定毒素 1 和霍乱毒素的嵌合体通过其 B 亚基保留粘膜佐剂性和直接 Th 细胞亚群。”《免疫学杂志》。

Sakaue, G., Kiyono, H., et al.: "HIV mucosal vaccine : nasal immunization with gp 160-encapsulated hemagglutinating virus of Japan-liposome induces antigen-secific CTLs and neutralizing antibody responses."Journal of Immunology. 170. 495-502 (2003)

Sakaue, G., Kiyono, H.等人：“HIV粘膜疫苗：用日本gp 160封装的血凝病毒脂质体进行鼻腔免疫可诱导抗原特异性CTL和中和抗体反应。”免疫学杂志。