異なるCTLの機能成熟を誘導するIL-2とIL-15のシグナル伝達機構の解明

阐明 IL-2 和 IL-15 诱导不同 CTL 功能成熟的信号传导机制

• 批准号: 15023206
• 负责人: 樗木 俊聡
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023206/
• 关键词: 癌; 遺伝子; 免疫学; シグナル伝達; 発生・分化

本年度は、IL-2あるいはIL-15依存性に細胞傷害性T細胞(以下、CTL)に発現誘導されCTLの分化・機能に重要な分子を同定し、同分子の発現調節機構を分子レベルで明らかにすることを目的とした。MHCクラスI拘束性で単一のTCRを発現するIL-2欠損マウス(IL-2KO-TCR)とIL-15欠損マウス(IL-15KO-TCR)由来のT細胞を抗原ペプチドで刺激して様々な分子の発現を検討したところ、T細胞活性化の負の調節分子Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4(CTLA-4)がIL-2依存性に誘導されることが明らかになった。さらにCTLA-4分子の発現調節機構を解析したところ、IL-2はCTLA-4分子の細胞内から細胞表面への輸送ではなくCTLA-4遺伝子の発現を正に調節していることが示された。またCTLA-4遺伝子の発現調節を担うIL-2の標的分子としてStat5の機能に着目し検討した。レトロウイルスベクターを用いて恒常活性型Stat5をIL-2RβKOCTLに発現させたが、CTLA-4の有意な発現誘導は観察されなかった。以上の実験結果から、IL-2はCTLの細胞障害活性とIFN-γの生産を誘導するだけでなく、CTLA-4を発現誘導することによってCTLの過剰な活性化を制御するという、CTLの活性化に関する極めて巧妙なオートクリン調節機構の存在を明らかにすることができた(論文投稿中)。

This year, IL-2 and IL-15-dependent cytotoxic T cells (hereinafter CTL) are induced to develop and regulate important CTL differentiation and function molecules. IL-2-deficient TCR (IL-2KO-TCR) and IL-15-deficient TCR (IL-15KO-TCR)-derived T cell antigen selection stimulation and molecular development are discussed in this paper. Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4(CTLA-4), a negative regulator of T cell activation, is induced in IL-2-dependent manner. In addition, IL-2 plays a positive role in regulating the expression of CTLA-4 in intracellular and cell surface transport. The regulation of the expression of the CTLA-4 gene is closely related to the function of the IL-2 target molecule and Stat5. The expression of IL-2R βKOCTL and CTLA-4 was detected by the method of steady state activity. These results indicate that IL-2 induces cytotoxic activity of CTL and IFN-γ production, CTLA-4 induces cytotoxic activity of CTL and inhibits CTL activation, and CTL activation is related to the existence of regulatory mechanisms (paper submission).

项目成果

樗木俊聡: "Annual Review 免疫 2004"奥村康, 平野俊夫, 佐藤昇志(編), 中外医学社. 310 (2003)

Toshisato Kuraki：“免疫学年度评论 2004” Yasushi Okumura、Toshio Hirano、Noboru Sato（编辑），Chugai Igakusha 310 (2003)。

Saibil^*, S.D., Ohteki^*, T.(^*eaual contribution): "Weak agonist self-peptides promote selection and tuning of virus-specific T cells."Eur.J.Immunol.. 33(3). 685-696 (2003)

Saibil^*, S.D., Ohteki^*, T.（^*共同贡献）：“弱激动剂自肽促进病毒特异性 T 细胞的选择和调节。”Eur.J.Immunol.. 33(3)。

Honda, K.: "Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100(19). 10872-10877 (2003)

Honda, K.：“IFN-α/β 信号传导对双链 RNA 或病毒感染诱导的树突状细胞成熟的选择性贡献”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100(19)。 (2003)

樗木俊聡: "自然免疫と獲得免疫の連携における樹状細胞の役割"医学のあゆみ. 205(1). 57-61 (2003)

Toshisato Kuraki：“树突状细胞在先天免疫和适应性免疫之间的合作中的作用”医学史205（1）（2003）。

Holmberg, K.: "TCR binding kinetics measured with MHC class I tetramers reveal a positive selecting peptide with relatively high affinity for TCR"J.Immunol.. 171(5). 2427-2434 (2003)

Holmberg, K.：“用 MHC I 类四聚体测量的 TCR 结合动力学揭示了对 TCR 具有相对高亲和力的正选择肽”J.Immunol.. 171(5)。