スフィンゴ糖脂質によるraftの構造調節と増殖・分化シグナルの制御機構

鞘糖脂对筏结构的调控及增殖分化信号的控制机制

• 批准号: 15024231
• 负责人: 古川 圭子
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024231/
• 关键词: 糖転移酵素遺伝子; 酸性スフィンゴ糖脂質; ガングリオシド; raft; 癌; メラノーマ; シグナル伝達分子; PC12細胞

細胞膜上のミクロドメインであるraftはシグナル伝達の場として重要である。酸性スフィンゴ糖脂質(ガングリオシド)GM1はそのマーカーであるのみならず、raftの性状に影響を与える重要な分子と考えられる。一方、神経外胚葉由来の癌細胞にはガングリオシドGD3、GD2の発現の増強が認められ、癌の悪性形質に関与している可能性がある。これらに関連して本研究では次のことが明らかになった。GM1高発現ラットPC12細胞ではNGF刺激による分化が抑制されたが、これは細胞膜上のGM1によりNGF受容体(R)がraftに局在できず、その結果、NGFによるNGFRの2量体化の形成が阻害されシグナル伝達が起こらないものと推察された。一方、EGF刺激では、低血清下においてGM1高発現細胞の細胞増殖の亢進とEGFR及びMAPKのリン酸化の維持が認められた。この場合はEGFRとraft局在は無関係で、GM1によるEGFRの修飾が考えられた。また、ガングリオシドGD3を高発現させたヒトメラノーマ細胞では、細胞の増殖と浸潤能の亢進が認められた。このGD3発現細胞はFCS刺激によるMAPK、Akt、FAK、p130Cas及びpaxillinのリン酸化の増強が認めらた。本システムにおいて、これらの分子の細胞増殖・浸潤に対しての関与の有無を明らかにするためにRNAi法により各分子をノックダウンを行った。現在のところp130Cas及びpaxillinがGP3高発現細胞において、その浸潤性に関与していることが明らかとなった。今後GD3とこれらシグナル分子との関連を詳細に検討し、スフィンゴ糖脂質の癌細胞の悪性形質における役割について検討を進める。

On the cell membrane, <s:1> ロドメ ロドメ である である である であるraft である シグナ シグナ 伝 伝 reach 伝 field と て て important である. Acid ス フ ィ ン ゴ sugar lipid (ガ ン グ リ オ シ ド) this は そ の マ ー カ ー で あ る の み な ら ず, raft の effects に を and え る important molecular と な exam え ら れ る. One, god 経 leaf origin の embryonic cells に は ガ ン グ リ オ シ ド GD3, GD2 の 発 の raised strong が now recognize め ら れ, cancer の 悪 sexual character に masato and し て い る possibility が あ る. Youdaoplaceholder2 れらに is related to て this study で とが, <s:1> とが とが, ら らに なった になった. This high 発 now ラ ッ ト PC12 cells で は model NGF stimulation に よ る が inhibit differentiation さ れ た が, こ れ は membrane の this に よ り NGF plays by let body (R) が raft に bureau in で き ず, そ の results, model NGF に よ る NGFR の 2 quantity body change の form が resistance against さ れ シ グ ナ ル 伝 da が up こ ら な い も の と push examine さ れ た. Party, EGF stimulation で は, lower serum に お い て this high 発 cells の rights now colonization の hyperthyroidism と EGFR and び MAPK の リ ン acidification の maintain が recognize め ら れ た. In the <s:1> <s:1> situation, <s:1> EGFRとraft is used in <s:1> unrelated で and GM1によるEGFR <s:1> modification が to examine えられた. ま た, ガ ン グ リ オ シ ド GD3 を high 発 now さ せ た ヒ ト メ ラ ノ ー マ cells で は と の raised colonization, cell infiltrate can の hyperthyroidism が recognize め ら れ た. <s:1> GD3 cells are stimulated by <s:1> FCS to によるMAPK, Akt, FAK, p130Cas and びpaxillin <s:1> リ acidification <e:1> enhancement が recognition めらた. This シ ス テ ム に お い て, こ れ ら の raised colonization, molecular の cell infiltrate に し seaborne て の masato Ming ら の presence of を か に す る た め に RNAi method に よ り each molecule を ノ ッ ク ダ ウ ン を line っ た. Now の と こ ろ p130Cas and び paxillin が GP3 high 発 now cells に お い て, そ の invasive に masato and し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Future GD3 と こ れ ら シ グ ナ ル molecular と の masato even を detailed に beg し 検, ス フ ィ ン ゴ sugar lipid の cancer の 悪 sexual character に お け る service cut に つ い て beg を 検 into め る.

项目成果

Ma, Q., Kobayashi: "Morphological study of disordered myelination and degeneration of nerve fibers in the spinal cord of mice lacking complex gangliosides."Arch.Histol.Cytol.. 66. 37-44 (2003)

Ma, Q., Kobayashi：“缺乏复杂神经节苷脂的小鼠脊髓中髓鞘形成紊乱和神经纤维变性的形态学研究。”Arch.Histol.Cytol.. 66. 37-44 (2003)

Iwamura, K.: "The blood group P1 synthase gene is identical to the Gb3/CD77 synthase gene. A clue to the solution of the P1/P2/p puzzle."J.Biol.Chem.. 278. 44429-44438 (2003)

Iwamura, K.：“血型 P1 合酶基因与 Gb3/CD77 合酶基因相同。解决 P1/P2/p 难题的线索。”J.Biol.Chem.. 278. 44429-44438 (

Chen, H.H.: "Suppression of lung metastasis of mouse Lewis lung cancer P29 with transfection of the ganglioside GM2/GD2 synthase gene"Int J Cancer. 103. 169-176 (2003)

Chen, H.H.：“通过转染神经节苷脂 GM2/GD2 合酶基因抑制小鼠 Lewis 肺癌 P29 的肺转移”Int J Cancer。

Tsuchida, A.: "Synthesis of disialyl Lewis a structure in colon cancer cell lines by a sialyltransferase ST6GalNAc VI responsible for the synthesis of α-series gangliosides."J.Biol.Chem.. 278. 22787-22794 (2003)

Tsuchida, A.：“通过负责合成 α 系列神经节苷脂的唾液酸转移酶 ST6GalNAc VI 在结肠癌细胞系中合成二唾液酸路易斯结构。J.Biol.Chem.. 278. 22787-22794 (2003)

Fukukawa, K.: "Isolation and functional analysis of the melanoma specific promoter region of human GD3 synthase gene."Biochem.Biophys.Acta.. 1627. 71-78 (2003)

Fukukawa, K.：“人 GD3 合酶基因黑色素瘤特异性启动子区域的分离和功能分析。”Biochem.Biophys.Acta.. 1627. 71-78 (2003)